МЕЛАТОНИН
Мелатонин — это древняя молекула, которая восходит к зарождению жизни.
Это гормон, который существует во всех живых организмах, включая бактерии, дрожжи, грибы, животных и растения, и наиболее широко известен тем, что регулирует сон и модулирует циркадные ритмы;
и все больше данных указывает на то, что мелатонин также может быть самым мощным липофильным антиоксидантом.
Мелатонин — рог изобилия 21 века? Мелатонин, гормон индоламин, продуцируемый и секретируемый ночью пинеалоцитами и экстрапинеальными клетками, играет важную роль в синхронизации циркадных ритмов (24-часовых внутренних часах) и регуляции сла…https://www.mdpi.com/2076-3921/9/11/1088/htm
На самом деле предполагалось, что первоначальной эволюционной функцией мелатонина является поглотитель свободных радикалов.
Синтез и функция мелатонина: история эволюции у животных и растений Мелатонин — это древняя молекула, которая восходит к зарождению жизни. Первоначальная функция мелатонина, вероятно, была поглотителем свободных радикалов. Мелатонин предположительно образовался в бактериях; это ч…https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00249/full
В растениях мелатонин продолжает функционировать, уменьшая окислительный стресс, а также способствуя прорастанию и росту семян, улучшая стрессоустойчивость, стимулируя иммунную систему, модулируя циркадные ритмы и контролируя закрытие «дышащих» пор на листьях.
У животных, включая людей, помимо регулирования сна, он повышает иммунитет; действовать как антиоксидант; противовоспалительное средство; подавлять рост рака; обладают антипатогенными свойствами; помощь с бесплодием; обладают нейропротекторными свойствами и могут даже предотвращать старение.
На клеточном уровне мелатонин вырабатывается, поглощается и концентрируется в митохондриях. Митохондрии также являются основным источником активных форм кислорода (АФК), которые являются побочным продуктом производства митохондриальной энергии.
Мелатонин защищает от повреждения митохондриальной ДНК, вызванного продуцируемыми митохондриями АФК, и, учитывая роль митохондрий в производстве АФК, логично, что самая высокая концентрация мелатонина будет в митохондриях...
... крупнейшее место производства АФК и место, где больше всего возникает окислительный стресс.
Шишковидная железа была описана Рене Декартом как «Место души» и обычно упоминается как «третий глаз» во многих духовных традициях.
У рептилий, птиц и некоторых рыб есть область светочувствительных клеток, обычно на макушке, называемая третьим теменным глазом, которая вырабатывает мелатонин.
Есть свидетельства того, что этот примитивный третий глаз эволюционировал в шишковидную железу у млекопитающих.
Основной функцией шишковидной железы является получение информации о состоянии цикла свет-темнота из окружающей среды и передача этой информации посредством производства и секреции мелатонина.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK550972/
Однако производство мелатонина происходит не только в шишковидной железе. Имеются данные о том, что мелатонин может синтезироваться в других частях тела, включая (но не только) кожу, желудочно-кишечный тракт, сетчатку, костный мозг, плаценту и иммунную систему.
Что касается нашего цикла сон-бодрствование, секреция мелатонина достигает максимального пика между 2:00 и 4:00 утра, а затем постепенно снижается при воздействии яркого утреннего света.
Чрезмерная яркость перед сном, стрессовые ситуации или сменная работа, а также нарушение биоритма могут нарушить выработку мелатонина.
В одном исследовании два часа непрерывного использования планшета или смартфона вечером снижали выработку мелатонина на 22% у 20-летних испытуемых, что приводило к ухудшению продолжительности и качества сна.
Уровень освещенности и продолжительность воздействия определяют влияние самосветящихся таблеток на подавление мелатонина - PubMed Воздействие света от самосветящихся дисплеев может быть связано с повышенным риском нарушений сна, поскольку эти устройства излучают оптическое излучение на коротких волнах, близкое к пиковой чувствительности человека…https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22850476/
Помимо того, что это является результатом нарушения сна, изменение секреции мелатонина связано со значительным снижением эффективности и продолжительности сна, характерным для пожилых людей.
Некоторые исследования даже предполагают, что старение на самом деле является синдромом, возникающим из-за дефицита мелатонина.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/030645309390025G?via%3Dihub
В настоящее время мелатонин назначают только в качестве лекарства или используют в качестве добавки для лечения бессонницы и/или смены часовых поясов.
Но из-за его мощных антиоксидантных способностей (в 2 раза активнее витамина Е); другие полезные физиологические действия; хороший профиль безопасности и способность свободно проникать через клетку, ядерные мембраны и ГЭБ; он выглядит многообещающе, поскольку может помочь при широком спектре заболеваний.
Мелатонин не только отлично нейтрализует АФК, но эти реакции также приводят к образованию других метаболитов, которые, в свою очередь, проявляют дополнительную антиоксидантную функцию с, следовательно, усиленным эффектом.
Активация рецепторов мелатонина MT1 и MT2 также стимулирует активность других антиоксидантных ферментов, а мелатонин также помогает защитить эти ферменты от окислительного повреждения.
Это разумная молекула.
Мелатонин действует как антиоксидант на нормальные клетки, усиливая ферменты репарации ДНК, тем самым замедляя гибель клеток и токсичность, вызванную радио- и химиотерапией;
https://academic.oup.com/carcin/article/34/5/1051/2463212
однако на большинство раковых клеток он оказывает прооксидантное действие, стимулируя выработку АФК с последующим повреждением ДНК и гибелью раковых клеток.
Мелатонин для профилактики и лечения рака | Онкотаргетhttps://doi.org/10.18632/oncotarget.16379 Я Ли, Ша Ли, Юэ Чжоу, Сяо Мэн, Цзяо-Цзяо Чжан, Дун-Пин Сюй, Хуа-Бин Ли
https://www.oncotarget.com/article/16379/text/
Что касается сердца, то исследования на крысах показали, что мелатонин способен защищать сердце, восстанавливая митохондриальные повреждения, уменьшая повреждающие сердце провоспалительные белки, уменьшая рубцевание сердца, кровяное давление, агрегацию тромбоцитов и циркулирующие катехоламины...
...уменьшение количества и площади атероматозных бляшек, снижение частоты нарушений сердечного ритма и уменьшение повреждения сердечной ткани после инфаркта.
Было показано, что мелатонин защищает модели животных от инсульта; противодействовать повреждению нервных клеток; ингибируют синтез β-амилоида и образование фибрилл; ингибировать выработку других белков, связанных со снижением когнитивных функций; уменьшает повреждение нервов при прионной болезни...
и улучшает когнитивную функцию у мышей с болезнью Альцгеймера за счет уменьшения повреждения митохондрий.
В одном исследовании людей с легкими когнитивными нарушениями пищевая добавка мелатонина (0,15 мг/кг в течение 6 месяцев) увеличивала различные области мозга, а также снижала концентрацию патогенных белков по сравнению с плацебо.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7233010/
Другое исследование, на этот раз с участием пациентов с болезнью Паркинсона, показало, что добавление мелатонина значительно улучшило показатели состояния и умственной функции, а также уменьшило симптомы воспаления вместе с резистентностью к инсулину.
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0303846720302213
Мелатонин оказывает положительное влияние на гинекологические расстройства, такие как СПКЯ, преждевременная недостаточность яичников и воспаление яичников. Считается, что он делает это за счет уменьшения гибели фолликулярных клеток благодаря своей антиапоптотической (противоклеточной) активности.
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1043661819302889
Примечательно, что прием мелатонина вместе с мио-инозитолом (еще одна добавка, о которой мы поговорим позже) синергетически улучшает качество яйцеклеток и эмбрионов, клиническую беременность и частоту имплантации.
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0301211511004593
Мелатонин также регулирует мужскую фертильность, модулируя эндокринную функцию клеток Лейдига (основной источник тестостерона у мужчин) и клеток Сертоли (важных для производства спермы у мужчин). Было показано, что низкие концентрации мелатонина вызывают уменьшение размера яичек.
Ежедневное добавление 6 мг мелатонина в течение 45 дней лечения у мужчин повышало общую антиоксидантную способность мочи и семенной жидкости и, следовательно, уменьшало окислительное повреждение ДНК сперматозоидов.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jpi.12172
Мелатонин также играет важную роль в различных иммунных расстройствах, таких как инфекции, аутоиммунитет и иммунное старение; Кроме того, новые данные показывают, что иммунная система не только зависит от мелатонина, но также способна вырабатывать этот гормон.
Мелатонин продемонстрировал способность влиять на дифференцировку и перенос иммунных клеток, активировать Th1-лимфоциты, повышать активность NK, модулировать микробиом кишечника, действовать как противовирусный и антибактериальный агент и уменьшать ущерб, наносимый патогенами.
Исследования влияния мелатонина на пациентов с COVID-19 отсутствуют, но то, что у нас есть, выглядит многообещающе. Например, в серии случаев 10 пациентов с пневмонией COVID-19 добавление мелатонина было связано с сокращением продолжительности пребывания в больнице, смертности и вентиляции легких.
Серия кейсов.
openheart.bmj.com/content/8/1/e0…
Другое исследование показало, что добавление мелатонина, возможно, помогло уменьшить тромбоз, сепсис и смертность у пациентов с COVID-19.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8506572/
Мелатонин также работает рука об руку с другими антиоксидантами, такими как физетин и витамин C. Он также помогает предотвратить превращение других антиоксидантов, таких как витамин С, в прооксиданты, а также снижает токсичность вредных рецептурных лекарств.
Мелатонин как антиоксидант: обещаний меньше, чем обещаний - PubMed Мелатонин необычайно эффективен в снижении окислительного стресса при очень большом числе обстоятельств. Это достигается различными способами: прямой детоксикацией реактивного кислорода…https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27500468/
Мелатонин, названный одной группой исследователей «рогом изобилия 21 века», может быть самым мощным инструментом, который у нас есть против COVID-19, длительного COVID и травм, связанных с мРНК-агентами.
Мелатонин — рог изобилия 21 века? Мелатонин, гормон индоламин, продуцируемый и секретируемый ночью пинеалоцитами и экстрапинеальными клетками, играет важную роль в синхронизации циркадных ритмов (24-часовых внутренних часах) и регуляции сла…https://www.mdpi.com/2076-3921/9/11/1088/htm
Доктор Ишварран Кохилатас
Правильное понимание и использование мелатонина может помочь не только людям с 💉 травмами и/или длительным COVID; но также и те, кто подвергается воздействию микроволн низкого уровня, ЭМП, магнитного поля 60 Гц и окружающего света в ночное время.
В оригинальной ветке мы узнали, что мелатонин обладает мощным антиоксидантным и противовоспалительным действием.
В связи с этим его часто предлагалось использовать для преодоления цитокинового шторма при инфекциях, связанных с вирусами, в том числе вызванных SARS-CoV-2.
Мелатонин: подчеркивая его использование в качестве потенциального лечения инфекции SARS-CoV-2 - Cellular and Molecular Life Sciences Многие фармацевтические препараты были перепрофилированы для лечения болезни COVID-19. Эти препараты не всегда демонстрировали высокую эффективность в профилактике или лечении этого серьезного заболевания…
https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-021-04102-3
Мелатонин был предложен в качестве потенциального средства для лечения COVID-19 и длительного COVID по ряду других причин.
Один из них заключается в изменении производства клеточной энергии путем подавления HIF-1α.
Жизнь — это энергия, а хорошее здоровье — это состояние надлежащей энергоэффективности.
При плохом самочувствии с инфекцией иммунные клетки нуждаются в более высоких энергетических затратах и, таким образом, переключаются с получения энергии от митохондриального окислительного фосфорилирования к цитозольному гликолизу.
Гликолиз является независимым от кислорода и относительно неэффективным способом выработки энергии по сравнению с окислительным фосфорилированием, но, как оказалось, является доминирующим метаболическим путем в провоспалительных клетках.
Одним из многих регуляторов, помогающих этому переключению, является индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α).
Мелатонин: подчеркивая его использование в качестве потенциального лечения инфекции SARS-CoV-2 - Cellular and Molecular Life Sciences Многие фармацевтические препараты были перепрофилированы для лечения болезни COVID-19. Эти препараты не всегда демонстрировали высокую эффективность в профилактике или лечении этого серьезного заболевания…
https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-021-04102-3
Повышенная смертность наблюдается у пациентов с повышенным уровнем HIF-1α и связана с тяжелым высвобождением цитокинов.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0026286221000583?via%3Dihub
Мелатонин способен подавлять HIF-1α и переключать производство клеточной энергии обратно на более здоровое митохондриальное окислительное фосфорилирование.
Антиварбургский эффект мелатонина: предлагаемый механизм для объяснения его ингибирования множественных заболеваний Глюкоза является важным питательным веществом для каждой клетки, но ее метаболическая судьба зависит от клеточного фенотипа. В норме продукт цитозольного гликолиза пируват транспортируется в митохондрии и не…https://www.mdpi.com/1422-0067/22/2/764
Аденозинтрифосфат (АТФ) является источником энергии для использования и хранения на клеточном уровне, а мелатонин хорошо известен своей способностью защищать и усиливать выработку АТФ в митохондриях.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5187924/
Помимо того, что заставляет нас двигаться... и жить, АТФ способна полностью растворять вирусные фабрики в клетках, но только если она во много раз превосходит количество вирусных белков.
Одно исследование показало, что АТФ способна полностью растворять вирусные конденсаты, образованные N-белком SARS-CoV-2, но только в соотношении 1:500 (N-белок:АТФ).
АТФ двухфазно модулирует LLPS нуклеокапсидного белка SARS-CoV-2 и специфически связывает его РНК-связывающий домен - PubMed SARS-CoV-2 — это высококонтагиозный коронавирус, вызывающий продолжающуюся пандемию. Совсем недавно его геномная РНК размером ~30 т.п.н. была расшифрована как упакованная с нуклеокапсидным (N) белком в фазово разделенный конденсатор…https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33477032/
Но при более низких соотношениях АТФ, по-видимому, используется SARS-CoV-2, чтобы стимулировать его жизненный цикл.
Таким образом, более высокий уровень АТФ может снижать репликацию вируса, что может объяснить, почему тяжелое течение COVID-19 у детей встречается редко.
У детей более высокие уровни АТФ в плазме, которые отрицательно коррелируют с частотой регуляторных Т-клеток, но положительно коррелируют с частотой CD4+ Т-клеток.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9157541/
Энергоэффективность важна, и поэтому диета с низким содержанием углеводов может помочь «повысить» функцию Т-клеток.
Мелатонин может повышать выработку АТФ и, таким образом, помогать в защите от вирусов.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9368024/
И все это связано вместе.
Мелатонин также может изменять патологическую форму митохондрий.
Митохондрии, инфицированные SARS-CoV-2, имеют опухшие внутренние складки, что приводит к тому, что митохондрии не работают эффективно, предотвращая более высокое производство АТФ посредством окислительного фосфорилирования в пользу гликолиза.
Митохондрии лейкоцитов у выздоровевших от COVID-19 также демонстрировали дисфункцию даже через 11 месяцев после заражения.
Поврежденные митохондрии продолжают продуцировать больше АФК.
Образуется порочный круг.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9088601/
Мелатонин и его метаболиты способны ослаблять митохондриальное повреждение и чрезвычайно эффективны при удалении различных типов АФК.
https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/73/10/1330/4942467
Многие из нас обеспокоены тем, что многие из тех, у кого был 💉, могли неосознанно интегрировать внешний генетический материал в ДНК через молекулу, называемую ретротранспозонами с длинными вкраплениями элемента-1 (LINE-1 или L1).
Хотя предполагается, что РНК коронавируса не подвергается обратной транскрипции и не интегрируется в ДНК хозяина, недавние исследования показали, что через LINE1 SARS-CoV-2 и другие коронавирусы человека могут внедряться в геном хозяина.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7959850/
Репрессия — это механизм, который часто используется для уменьшения или подавления экспрессии гена, и в здоровом состоянии LINE-1 подавляется.
Удаление репрессии называется дерепрессией, а LINE-1 дерепрессия связана со старением, диабетом, сердечными аномалиями, митохондриальной дисфункцией и раком.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6177209/
Мелатонин может ингибировать экспрессию LINE1 через антиоксидантозависимые и независимые механизмы.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9368024/
Прежде чем идти дальше, мы должны понять, что такое разделение фаз жидкость-жидкость (LLPS).
Клетки содержат небольшие фабрики, называемые органеллами, которые выполняют определенные функции.
У одних есть инкапсулирующая мембрана, у других ее нет.
Фундаментальный вопрос клеточной биологии заключается в том,
«как организованы эти безмембранные компартменты для управления такими сложными биохимическими реакциями в пространстве и времени».
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что биомолекулярные конденсаты (или маленькие карманы/пузырьки внутри клеток) обратимо и динамически собираются посредством LLPS.
LLPS - это процесс, который самопроизвольно приводит к разделению гомогенного раствора компонентов на две или более фазы.
Два типа поливалентных взаимодействий вносят вклад в LLPS:
1. Внутриклеточные белок-белковые, белок-РНК и РНК-РНК взаимодействия.
2. Слабые, преходящие, поливалентные взаимодействия между внутренне неупорядоченными областями.
Итак, LPPS можно описать как произведение силы электрохимических градиентов внутри клеток, и эти градиенты устанавливаются многовалентными взаимодействиями, которые влияют и находятся под влиянием пространственного расположения молекул в каплях.
Некоторые физиологические функции LLPS включают:
- Регуляцию транскрипции
- Участие в организации генома
- Участие в иммунной системе
- Нейрональную синаптическую передачу сигналов
Нарушение регуляции LLPS, возникающее при аберрантных клеточных процессах, связанных с канцерогенезом, включая организацию хроматина, эпигенетику, онкогенную транскрипцию, аберрантные сигнальные пути и удлинение теломер, опосредованное LLPS.
Патологические функции LLPS включают:
- Нейродегенеративное заболевание - через патологические белковые агрегаты, возникающие в результате аберрантного фазового разделения.
- Рак. Помимо генной мутации, еще одним признаком рака является нарушение регуляции транскрипции из-за нарушения регуляции LLPS.
- Инфекция. Помимо SARS-CoV-2, многие вирусы могут образовывать конденсаты вирусной репликации через LLP.
Клетки зависят от LLP для поддержки своевременной сборки стрессовых гранул и других биомолекулярных конденсатов, которые могут регулировать иммунную передачу сигналов во время вирусной инфекции.
Мелатонин — древняя молекула, которая может регулировать фазовое разделение вируса @DorissLoh
Мелатонин: регуляция разделения вирусной фазы и эпитранскриптомика при пост-острых последствиях COVID-19 - PubMed Неумолимая, затяжная эволюция вируса SARS-CoV-2 оказывает огромное давление на коллективный иммунитет и требует разносторонней адаптации генома человека-хозяина для противодействия транскриптомии и эпитр…
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35897696/