Сезонные и дневные колебания многих иммунных параметров у людей: данные 329 261 участника

когорты Британского биобанка

Основные моменты

•

Сезонные вспышки являются общими чертами инфекционных заболеваний человека.

•

Иммунные параметры варьировались в зависимости от времени года и времени суток у участников британского биобанка.

•

Врожденная изменчивость иммунных параметров может влиять на восприимчивость человека к болезням

Краткое содержание

Вспышки сезонных заболеваний являются постоянными признаками инфекционных заболеваний человека, но факторы, порождающие эти закономерности, неясны. Здесь мы исследуем сезонную и дневную изменчивость множества иммунных параметров у 329 261 участника британского биобанка и проверяем связь с широким спектром факторов окружающей среды и образа жизни, включая изменения длины дня, температуры наружного воздуха и уровня витамина D во время взятия образца крови .  Сезонные закономерности были очевидны для количества лимфоцитов и нейтрофилов , а также для С-реактивного белка СРБ, но не для моноцитов., и они не зависели от образа жизни, демографических и экологических факторов. Все оцененные иммунные параметры демонстрировали значительные дневные колебания, которые не зависели от сопутствующих факторов. На популяционном уровне параметры иммунитета человека варьируются в зависимости от сезона и времени суток, независимо от множества смешанных факторов. Как время года, так и время суток являются фундаментальными параметрами иммунной функции, которые следует учитывать во всех исследованиях иммунопрофилактики и передачи болезней.

графическая абстракция

Введение
Годовые циклы уязвимости к инфекционным заболеваниям являются установленной чертой эпидемиологии человека: большинство респираторных вирусов вызывают инфекцию в зимнее время, а полиомиелит – преимущественно летнее заболевание ( Dowell and Shang Ho, 2004 ). Детские инфекционные заболевания (менингит, эпидемический паротит, коклюш и ветряная оспа) ( Shah et al., 2006 ) и многие инфекционные заболевания, поражающие домашних животных ( Poljak et al., 2014 ) ( Jactel et al., 1990 ), являются сезонными. как и рецидивы аутоиммунных заболеваний ( Harding et al., 2017 ; Mori et al., 2019).). Факторы, опосредующие эту сезонность, плохо изучены, а цирканнуальные закономерности являются просто предполагаемым компонентом динамики инфекционных заболеваний. Помимо сезонности, животные и люди более восприимчивы к инфекционным заболеваниям во время фазы покоя их дневного цикла ( Tognini et al., 2017 ), что добавляет дополнительный циркадный аспект уязвимости к болезням.Осевое и орбитальное вращение Земли порождают предсказуемые сезонные и суточные ритмы света и темноты. Эти условия, в свою очередь, вызывают циркадные и сезонные колебания температуры окружающей среды, наличия пищи, хищничества и риска заражения. Эволюция снабдила животных врожденными механизмами синхронизации, или «часами», которые синхронизируют физиологию с этими повторяющимися периодами повышенного риска. Циркадные часы генерируются серией взаимосвязанных петель обратной связи транскрипции-трансляции, которые регулируют экспрессию группы генов, контролируемых часами ( Takahashi, 2017 ). В большинстве клеток млекопитающих есть молекулярные часы.а общая ритмичность поддерживается главными часами, расположенными в супрахиазматических ядрах гипоталамуса, придавая временную зависимость большинству физиологических параметров посредством гормональных и нервных сигналов ( Takahashi, 2017 ). Мыши с дефицитом генов криптохромных часов ( Cry1 и Cry2 ) демонстрируют повышенный уровень провоспалительных цитокинов ( Narasimamurthy et al., 2012 ) и аутоиммунный фенотип ( Cao et al., 2017 ), а также потерю функции часов из-за делеции гена часов. Bmal1 был связан с усиленным иммунитетом против бактериальной инфекции ( Kitchen et al., 2020).), все доказательства тесной связи между циркадными механизмами синхронизации и иммунной функцией.Механизмы, определяющие сезонность у людей, неясны, но у животных сезонные часы генерируются изменениями гормонов щитовидной железы в мозге, которые реагируют на длину дня, сигнализируемую гормоном шишковидной железы мелатонином ( Wood and Loudon , 2014 ). Циркадные часы связаны с 24-часовым световым периодом , в то время как сезонные часы связаны с моделями продолжительности дня в северных широтах и ​​сезонными моделями дождя и доступности пищи в тропических регионах, где продолжительность дня постоянна ( Bronson, 2009 ; Стивенсон и Прендергаст). , 2015 г.). Это аналогично аспектам сезонности иммунной системы человека, где вирусная инфекция и количество иммунных клеток связаны с продолжительностью дня (например, зимний пик гриппа) в северных клинах и с климатическими изменениями в тропических регионах (Tamerius et al., 2011 ) . .Вместе сезонные и циркадные часы синхронизируют физиологию в двух измерениях времени, оптимизируя гомеостаз , предвосхищая изменения в окружающей среде. Например, растения ( Gangappa and Kumar, 2018 ), рыбы ( Fortes-Silva et al., 2019 ), птицы ( Markowska et al., 2017 ) и млекопитающие ( Pawlak et al., 2005 ; Yellon and Tran, 2002 ) все согласовывать свою иммунную защиту со временем суток, когда наиболее вероятны патогенные и физические нагрузки. Это сохранение во всех биологических царствах является убедительным доказательством того, что временная модуляция иммунной функции является древним и фундаментальным механизмом, который развился для оптимизации выживания в различных условиях окружающей среды.Лабораторные эксперименты подтверждают эпидемиологические данные о циркадных и сезонных ритмах восприимчивости к заболеваниям. Например, мыши более устойчивы к экспериментальным воспалительным ( Feigin et al., 1969 ; Halberg et al., 1960 ), инфекционным ( Bellet et al., 2013 ; Edgar et al., 2016 ; Wongwiwat et al., 1972 ) и физические нагрузки ( Cable et al., 2017 ), выполняемые ночью (их активная циркадная фаза) или летом ( Schulman and Kilbourne, 1963 ). Важно отметить, что эти суточные циклы уязвимости сохраняются в постоянных условиях (световой период, температура или влажность) ( Schulman and Kilbourne, 1963 ) (Shackelford and Feigin, 1973 ) и отсутствуют у животных, у которых отсутствуют циркадные часы ( Curtis et al., 2015 ; Edgar et al., 2016 ), демонстрируя опосредованную часами регуляцию, которая не зависит от текущих условий окружающей среды. Подобно грызунам, люди более устойчивы к воздействию воспалительного или инфекционного воздействия ( Alamili et al., 2014 ) ( Pollmächer et al., 1996 ), доставленного во время их активной циркадной фазы (дневное время) или летом (WM Lee et al. и др., 2012 ) ( Шадрин и др., 1977 ; Зыков, Сосунов, 1987 ).Известно, что количество циркулирующих лейкоцитов колеблется в течение 24 часов в базальных условиях, отражая распределение клеток между тканями и периферией ( Stenzinger et al., 2019 ). Важно отметить, что эти ритмы сохраняются в постоянных условиях и отсутствуют у животных с аблированной функцией часов ( Stenzinger et al., 2019).), что указывает на то, что они опосредуются через врожденные циркадные механизмы синхронизации. Обширный сбор данных в Британском биобанке представляет собой беспрецедентную возможность оценить сезонные и временные колебания уровней иммунных параметров человека. Здесь мы приводим доказательства эндогенной сезонной и дневной изменчивости иммунной функции человека на уровне популяции и демонстрируем, что эти закономерности не зависят от широкого круга демографических, экологических факторов и факторов образа жизни.

Полученные результаты
Критерии исключения для этого исследования привели к удалению 173 275 участников исследования. Остальную когорту составляли в основном белые (98%), другие этнические группы были представлены слабо (<2% участников). Сводные данные, описывающие демографию и образ жизни 329 261 участника, которые имели право на включение, приведены в Таблице 1 .

Уровни СРБ были выше в зимние месяцы, достигая пика в декабре и самых низких уровней в июле. Сезонный характер количества нейтрофилов также был выше зимой, достигая максимума в январе, а самые низкие уровни регистрировались летом (июль). Сезонный характер количества лимфоцитов достигает пика весной (март) и снижается осенью (октябрь) ( рис. 1 ). Не было существенной сезонной закономерности в подсчете моноцитов.

Затем была применена множественная линейная регрессия, чтобы выяснить, связаны ли иммунные параметры с продолжительностью дня и, если да, независимы ли они от других факторов образа жизни и окружающей среды, которые могут исказить ассоциации из-за несвязанной сезонности. Как и ожидалось, существовала некоторая степень корреляции между температурой наружного воздуха и продолжительностью дня, но диагностические индексы мультиколлинеарности, VIF (коэффициент увеличения дисперсии) и толерантность не достигли пороговых значений (>10 и <0,2 соответственно), чтобы указать на проблематичную мультиколлинеарность (табл . С5 ). Было обнаружено, что уровни СРБ, а также количество нейтрофилов и лимфоцитов в значительной степени связаны с продолжительностью дня, независимо от демографических факторов, образа жизни и факторов окружающей среды ( таблица 3) .), включая температуру наружного воздуха и витамин D. Было обнаружено, что взаимосвязь между витамином D и СРБ зависит от ИМТ, и член взаимодействия для учета этого эффекта был включен в модель регрессии СРБ. Также было обнаружено взаимодействие между витамином D и полом для всех маркеров лейкоцитов, и эти условия взаимодействия были добавлены в модели регрессии ( таблицы дополнительной информации S5 и S6 ). В полностью скорректированной модели количество нейтрофилов и СРБ продемонстрировали значительную отрицательную связь с продолжительностью дня, в то время как количество лимфоцитов было положительно связано, что также показано в косинорном анализе. Количество моноцитов не было значимо связано с продолжительностью дня в полностью скорректированной модели (Модель 3).

Сегментный линейный регрессионный анализ количества СРБ и лейкоцитов в течение дня показал значительные дневные колебания, которые были представлены линиями сегментарной регрессии ( рис. 2 ). Пики и впадины (точки разрыва) для каждого маркера показаны в Таблице 4 . Все лейкоциты демонстрировали значительные ежедневные колебания, при этом их количество было самым низким ранним утром и увеличивалось в течение дня. Количество нейтрофилов достигло плато в 15:00. Уровни СРБ сильно варьировали, достигая максимума в 13:00 и затем снижаясь ( таблица 4 ).

Линейный регрессионный анализ показал, что дневные изменения лейкоцитов и СРБ в большинстве случаев не зависели от образа жизни и факторов окружающей среды ( табл. 5 ). Утренний восходящий сегмент дневной кривой СРБ был единственным участком любой из кривых, который не сохранил статистической значимости после корректировки. Однако суточная кривая СРБ показала значительную зависимость от времени суток для более поздних частей дня, после точки перелома в 13:00.

Обсуждение

Иммунная система человека не является постоянной в течение 24 часов или сезонов, и время воздействия патогенов является важным фактором при определении риска заражения. Здесь мы сообщаем о сезонных и дневных моделях иммунных клеток и маркеров воспаления в большой выборке населения Великобритании. . Важно отметить, что мы демонстрируем, что эти модели не зависят от множества демографических, образа жизни и местных переменных окружающей среды, что подтверждает существование эндогенных сезонных и дневных моделей в иммунных параметрах человека. Эти результаты подчеркивают важность будущих исследований для понимания временных параметров иммунной функции и их значения для предотвращения вспышек инфекционных заболеваний и борьбы с ними.

Британский биобанк объединяет несколько параметров крови, демографические данные и параметры окружающей среды в большой выборке населения Великобритании, что позволило нам получить новую информацию о факторах, которые опосредуют дневные и сезонные колебания периферических иммунных клеток. Можно было скорректировать несколько параметров, связанных с образом жизни, которые могут быть сезонными, такими как физическая активность и продолжительность сна, и, в отличие от предыдущих исследований, мы также смогли скорректировать влияние витамина D и температуры наружного воздуха. Время сбора образцов в данном исследовании было рандомизировано, что позволило нам исключить возможность систематической ошибки из-за самостоятельного выбора времени сбора образцов. Наконец, это исследование вносит свой вклад в современные знания, демонстрируя значительную дневную и сезонную изменчивость иммунных клеток в самой большой выборке населения, о которой сообщалось на сегодняшний день.

Наибольшие сезонные и дневные изменения в этом исследовании наблюдались в количестве лимфоцитов с высокой амплитудой колебаний в зависимости от времени года и дня. Лимфоциты были ниже в начале дня, увеличиваясь в течение дня, что согласуется с предыдущими сообщениями о том, что лимфоциты, циркулирующие в крови, ниже во время соответствующей активной фазы человека (Ackermann et al., 2012) (He et al., 2018 ) . ) ( Lange et al., 2010 ) ( Born et al., 1997 ) ( Abo et al., 1981 ) и грызуны ( Druzd et al., 2017 ; He et al., 2018 ) ( Suzuki et al., 2016 )). Интересно, что более длительное время сна было связано с количеством циркулирующих лейкоцитов у многих видов млекопитающих ( Preston et al., 2009 ), что еще раз подтверждает взаимосвязь между временем активности и иммунной функцией. Суточные ритмы возвращения и выхода лимфоцитов через лимфатическую систему и другие ткани лежат в основе этих суточных изменений числа лимфоцитов в крови ( Druzd et al., 2017 ; He et al., 2018 ) ( Pick et al., 2019 ). Поскольку в лимфатических узлах происходит взаимодействие между лимфоцитами и антигеном, более длительное время накопления увеличивает количество столкновений с антигеном и усиливает адаптивный иммунный ответ ( Scheiermann et al., 2018 ) (Судзуки и др., 2016 ). Следовательно, количество лимфоцитов на периферии падает по мере увеличения доставки в ткани, наряду с усилением тканевого надзора и устойчивостью к инфекции ( He et al., 2018 ) ( Pick et al., 2019 ). Циркадные ритмы перемещения лимфоцитов на периферию устраняются генетическим устранением часовой функции и сохраняются в постоянных условиях ( Deprés-Brummer et al., 1997 ; Druzd et al., 2017).), подтверждая их регуляцию врожденными суточными часами у мышей. Эти эндогенные ритмы связаны с зависимыми от времени суток изменениями адаптивного иммунитета, включая усиленный ответ на индукцию аутоиммунитета (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит), иммунизацию ( Suzuki et al., 2016 ) и вирусную инфекцию (грипп) во время активной фазы ( Друзд и др., 2017 ). Таким образом, время суток, когда происходит патогенная провокация, влияет на адаптивный иммунный ответ, генерируемый несколькими днями позже, что является одним из механизмов, с помощью которых перенос лимфоцитов может модулировать сезонную и циркадную уязвимость к инфекции. В соответствии с предыдущими выводами ( Aguirre-Gamboa et al., 2016 ; Liu and Taioli, 2015).), лимфоциты были положительно связаны с длиной дня в нашем исследовании; количество клеток было ниже осенью и достигло максимума весной. Эти сезонные колебания количества периферических лимфоцитов позволяют предположить, что люди обладают некоторой способностью к сезонной регуляции переноса лимфоцитов, что может способствовать сезонности восприимчивости к инфекции.

Предыдущие исследования сообщали о сезонных и циркадных закономерностях титров антител у людей ( Rosenblatt et al., 1982 ), IgM ( Dozier et al., 1997 ), которые часто обнаруживались случайно в ходе других исследований ( Dozier et al., 1997 ). Лейкоциты , собранные в разное время года, показали сниженную реакцию ex vivo (включение тимидина, высвобождение цитокинов) на активацию в зимнее время у людей и крыс ( Boctor et al., 1989 ; Brock, 1983 , 1987 ) ( Amat and Torres, 1993 ), и суточный характер титров антител ( Kurupati et al., 2017 ) и in vivoреакция на стимуляцию РВМС ( Van Rood et al., 1991 ) ( de Bree et al., 2020 ) была зарегистрирована у людей. Это исследование, проведенное в UK Biobank, является первым исследованием циркадных и сезонных закономерностей титров антител к распространенным инфекционным агентам на уровне популяции. Несмотря на сравнительно большой размер нашей выборки, мы не обнаружили доказательств сезонных или ежедневных колебаний титров антител или вероятности иммуноположительного результата тестирования на любой из 20 антигенов, исследованных в этом исследовании. Однако реакция антител на вакцинацию или вирусную инфекцию и последующий распад у разных людей сильно различаются ( Antia et al., 2018).), что не учитывается поперечным дизайном настоящего исследования. Необходимы длительные эксперименты, чтобы установить, меняются ли титры антител в зависимости от сезона или времени суток и как это может повлиять на ответ на вакцинацию или инфекцию. Изменение титров антител в дневное время может запутать исследования эффективности вакцинации, в которых ответ антител используется в качестве переменной результата ( Kurupati et al., 2017 ) ( Long et al., 2016a , 2016b ), и будущие исследования на отдельных людях и с несколькими выборками баллы необходимы для понимания базальных вариаций титров антител.

Количество нейтрофилов в крови было самым низким ранним утром у участников британского биобанка, после чего оно увеличивалось до плато после 15:00. Предыдущие исследования продемонстрировали сопоставимые циркадные ритмы в количестве периферических нейтрофилов, которые были низкими в фазе покоя и увеличивались в активной фазе как у людей, так и у мышей ( Ackermann et al., 2012 ) ( Jilma et al., 1999 ). Нейтрофилы имеют период полураспада менее 24 часов, а циркадные ритмы регулируются с помощью часовых колебаний в хемокиновых путях, которые вызывают высвобождение молодых клеток в активной фазе и клиренс старых нейтрофилов с периферии в фазе покоя ( Adrover et al. , 2019 г. ; Казанова-Асебес и др., 2013 г.). Было показано, что эти ритмы миграции ткани нейтрофилов лежат в основе повышенной устойчивости к инфекции ( Candidia albicans ) во время активной фазы у мышей ( Adrover et al., 2019 ) и суточных колебаний бактерицидной функции ex vivo нейтрофилов человека ( Ella et al. , 2016 ). В нашем исследовании количество нейтрофилов было отрицательно связано с продолжительностью дня, что согласуется с предыдущими исследованиями на людях, живущих в умеренных широтах ( Goldinger et al., 2015 ; Liu and Taioli, 2015 ). Мы расширили эти результаты, чтобы продемонстрировать высокое количество периферических нейтрофилов в зимнее время на уровне популяции, которое было связано с годовым световым периодом ., независимо от образа жизни участников, местных условий окружающей среды и витамина D. Помимо общего количества, предыдущие исследования продемонстрировали сезонность функциональных аспектов иммунной функции нейтрофилов, включая адгезивную способность, экспрессию CD11b/CD18 и продукцию АФК, что приводит к усилению бактерицидных свойств нейтрофилов , собранных летом ( Klink et al., 2012 ). Сезонные и дневные закономерности количества нейтрофилов, о которых сообщалось здесь, а также в предыдущих исследованиях, подтверждают данные исследований на животных о том, что зависящие от времени циклы миграции тканей могут способствовать опосредованной нейтрофилами устойчивости к инфекции в течение активной фазы и относительной уязвимости к инфекции в зимнее время. ( Адровер и др., 2019 ;Казанова-Асебес и др., 2013 г. ).

Количество моноцитов было ниже утром по сравнению с вечером у участников UK Biobank, что согласуется с предыдущими сообщениями о том, что моноциты увеличиваются во время активной фазы у мышей ( Nguyen et al., 2013 ) и людей ( Born et al., 1997 ). Белок острой фазы , СРБ, в этом исследовании показал слабую суточную картину с более высокими уровнями в дневное время, что еще раз подтверждает предыдущие сообщения о суточной динамике СРБ у людей ( Morris et al., 2017 ) ( Chiriboga et al., 2009 ; Liu and Taioli, 2015 ; Rudnicka et al., 2007 секреция глюкокортикоидов ( Keller et al., 2009). ) Было показано, что иммунная функция тканевых макрофагов регулируется внутренними циркадными механизмами синхронизации, которые не зависят от системных). Циркадные ритмы циркуляции и тканевой миграции моноцитов у мышей регулируются сходным образом с помощью врожденного клеточно-внутреннего часового механизма, и их колебания совпадают с усилением воспалительной реакции , когда количество моноцитов снижается в начале фазы покоя ( Nguyen et al., 2013). ) и повышение летальности при эндотоксическом воздействии в это время ( Halberg et al., 1960 ). Согласны с этим, люди-добровольцы демонстрируют повышенную реакцию на эндотоксическое воздействие в вечернее время ( Alamili et al., 2014 ; Pollmächer et al., 1996 ). Этот усиленный воспалительный ответ в активной фазе может максимизировать врожденную иммунную защиту в то время, когда патогенная инфекция наиболее вероятна.Curtis et al., 2014 ), но также могут сделать животных более уязвимыми к токсическим эффектам усиленного воспаления.

Количество моноцитов зимой выше в некоторых ( Aguirre-Gamboa et al., 2016 ), но не во всех ( Liu and Taioli, 2015 ) предыдущих исследованиях. У участников Британского биобанка не было никаких доказательств сезонного характера, а моноциты не были связаны с продолжительностью дня в полностью скорректированной модели. Хотя количество периферических клеток не всегда зависит от сезона, функция моноцитов демонстрирует сильную сезонность ex vivo с усиленным провоспалительным ответом на активацию в летнее время ( Myrianthefs et al., 2003 ; ter Horst et al., 2016).). Мы обнаружили слабую сезонную закономерность в белке острой фазы, CRP в британском биобанке, с более высокими уровнями в зимние месяцы. Периферический СРБ и другие провоспалительные маркеры были выше зимой во многих исследованиях на людях ( Sung, 2006 ) ( Liu and Taioli, 2015 ), и считается, что это способствует сезонной распространенности сердечно-сосудистых заболеваний ( Sartini et al., 2017 ).

Обычно интуитивно считается, что сезонность вирусных инфекций человека обусловлена ​​ежегодными изменениями температуры или влажности, но появляется все больше свидетельств того, что важную роль в этом играет врожденная изменчивость восприимчивости хозяина к заболеванию. В подтверждение этого многие болезни носят сезонный характер в тропических регионах, где температура и влажность постоянны ( Bloom-Feshbach et al., 2013 ) ( Tamerius et al., 2011 ). Более того, вспышки гриппа происходят ежегодно и одновременно на широтах, удаленных друг от друга океанами ( Lofgren et al., 2007 ), несмотря на различия в местных климатических условиях и поведении людей. Повторяющийсясезонность - это особенность эпидемиологии инфекционных заболеваний у животных, которые не разделяют человеческого поведения в зимнее время, такого как увеличение времени пребывания в помещении, скученность или школьные сроки. Распространенность респираторных вирусов человека не соответствует распространенности вызываемых ими респираторных заболеваний; примечательно, что обнаружение вирусной инфекции относительно низкое в те месяцы, когда наиболее распространены респираторные заболевания ( Lee et al., 2012 ).

Предполагается, что витамин D способствует сезонности заболевания из-за известной связи с иммунной функцией и сильно сезонными уровнями в сыворотке ( Cannell et al., 2006 ), но это предположение не подтверждается моделями, которые сравнивали уровень витамина D в сыворотке с передачей гриппа в популяционных исследованиях. ( Шаман и др., 2011 ; Сюй и др., 2016 ). Наши результаты в британском биобанке показали, что сезонные изменения лейкоцитов и СРБ были связаны с продолжительностью дня независимо от уровня витамина D, что согласуется с данными о том, что циркулирующий витамин D не отвечает за сезонность провоспалительных функций моноцитов человека (ter Horst et al . др., 2016). Наконец, доказательства широко распространенной сезонной регуляции транскрипции генов, регулирующих иммунную функцию, и паттернов обратной экспрессии в северном и южном полушариях убедительно подтверждают эндогенную регуляцию сезонности иммунной функции человека ( Dopico et al., 2015 ). Сезонность инфекционных заболеваний человека может быть обусловлена ​​эндогенной цирканнуальной ритмичностью иммунитета хозяина, которая генерирует циклы усиления и подавления иммунной функции и окна уязвимости к инфекциям, как это было предложено Доуэллом в 2001 году (Dowell, 2001 ) .

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004221002236