«Испытание ACTIV-6 по ИВЕ: заблуждения ученых NIH»
Возможно, вы слышали, что недавно было опубликовано новое рандомизированное контролируемое исследование, финансируемое NIH . Это якобы определенно доказывает , что иве не работает при C0 19 — по крайней мере, если верить заголовкам таблоидов
Мы собираемся копнуть глубже, чем заголовки. Намного глубже .
Александрос Маринос
Быстрые наблюдения
Прежде чем мы обсудим выводы исследования, вам поможет следующий контекст:
Дозировка описана примерно как 0,4 мг/кг, тогда как на самом деле почти каждый пациент получал недостаточную дозу. Эта диаграмма является визуальным представлением того, что описано в протоколе:
Очень немногим пациентам была назначена правильная доза, при этом у подавляющего большинства в той или иной степени была занижена доза. Если вы весите 68 или 116 кг (149 или 256 фунтов), вы получите 76% номинальной дозы. Если вы весите 51 или 131 кг (112 или 288 фунтов), вы получите 67% номинальной дозы. И чем дальше ваш вес превышает 131 кг, тем ниже эффективная доза, которую вы получаете (даже при повышении риска заражения COVID-19).
Еще несколько деталей, о которых я расскажу в следующем выпуске:
- Препараты рассылались пациентам по почте, так что некоторые пациенты принимали их через 13 или 14 дней после появления симптомов.
- Авторы никогда не видели подавляющее большинство пациентов, и каждый шаг процесса выполнялся дистанционно. Назовите это «распределенным» испытанием.
- В исследовании нет сообщений о приверженности, поэтому мы даже не знаем, сколько пациентов приняли и сколько доз им дали.
- Анализа по протоколу нет, поэтому мы не знаем, насколько хорошо препарат подействовал на пациентов, которые фактически приняли все дозы.
И тем не менее, результаты на самом деле очень положительные для ивермектина, если убрать предвзятость.
Итак, что они нашли?
Начнем с выводов исследования:
Авторы пишут, что существовала «апостериорная вероятность выгоды 0,91». Это еще один способ написать, что они обнаружили с вероятностью 91%, что ивермектин превосходит прием плацебо в сокращении времени до выздоровления. Теперь, помните, это в США. Черви не могут быть причиной того, что авторы получили такой результат.
Они также говорят, что «это не соответствует заранее установленному порогу апостериорной вероятности выше 0,95». Однако, когда мы смотрим на Clinictrials.gov , чтобы увидеть, что они предопределили, мы видим совершенно другую первичную конечную точку исследования. Единственное изменение, которое произошло после прекращения приема ивермектина, заключалось в том, что сроки увеличились с 14 до 28 дней.
И авторы не просто изменили первичную конечную точку, о тех, которые зарегистрированы на сайте Clinicaltrials.gov (Госпитализации, Смерти, Симптомы к 14 дню), даже не сообщается в документе.
Так что же случилось? Когда мы смотрим эту презентацию , авторы говорят нам, что им просто не хватило событий в их первичных конечных точках, чтобы получить осмысленный результат. Их пациенты с легкой и средней степенью тяжести COVID-19 чувствовали себя намного лучше, чем ожидалось, поэтому им пришлось выбрать другую конечную точку. Другими словами, как и в случае с испытаниями Вальехоса и Лопеса-Медины , первоначальный план испытания был безнадежно слабым, а это означает, что, учитывая размер выборки, популяцию пациентов и период времени, в течение которого проводилось испытание, COVID-19 просто не недостаточно влияет на пациентов, чтобы определить, сработал ли ивермектин.
Обычно — с научной точки зрения — это означает, что эксперимент не смог должным образом проверить гипотезу, и нам нужно вернуться к чертежной доске. Однако не для этих ученых: они решили спасти исследование, изменив свою первичную конечную точку для измерения скорости восстановления .
То, что нам показывают — наряду с опубликованной статьей — это 4-я версия протокола исследования от 20 декабря 2021 года. Это через шесть месяцев после включения первого пациента и за 46 дней до последнего. Более того, он неверно сообщает исходную конечную точку, показывая, что она была измерена через 28 дней после регистрации, тогда как первая версия протокола, а также Clinictrials.gov сообщает об измерении через 14 дней после регистрации. Это не объясняется, и у нас нет доступа к истории версий, чтобы понять несоответствие.
Более того, план статистического анализа, который предоставляется исследователям, включая многие ключевые детали, датирован после окончания испытания, что открывает возможность принятия постфактум решений.
Однако есть более фундаментальная проблема: статистический язык апостериорной вероятности — байесовский. Не существует байесовской концепции достижения некоторого заранее заданного порога как способа «доказать» «статистическую значимость».
Другими словами, вывод статьи заключается в том, что они с вероятностью 91% обнаружили, что ивермектин помогает сократить время до выздоровления.
Преимущество байесовской статистики в том, что она означает то, на что похожа. Здесь нет скрытых ловушек, таких как p-значения или «пересечение 1-линии». Они намного лучше работают с человеческими интуитивными рассуждениями о вероятности, чем альтернатива.
Если авторы хотели установить какую-то заранее определенную цель, чтобы они могли объявить, что исследование достигло какого-то результата с высокой степенью достоверности, это их дело. Однако далее они написали, что «эти результаты не поддерживают использование ивермектина у амбулаторных пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести».
Препринт также включал это предложение в раздел результатов, которое не вошло в окончательный вариант статьи :
Ивермектин в дозе 400 мкг/кг был безопасен и не вызывал серьезных побочных эффектов по сравнению с плацебо (ивермектин [n=10]; плацебо [n=9]).
Можете ли вы представить себе врача, говорящего вам: «Это лекарство помогает с вероятностью 91%, и оно очень безопасно, поэтому я не могу его рекомендовать»? Это, по сути, то, о чем говорится в этой статье, и это если мы признаем весь подход к проектированию и анализу безупречным.
Бонусные баллы суду за использование байесовской статистики, минус баллы за их искажение. Между прочим, все это с тем, что они называют «скептически настроенным приором», что для начала почти равносильно тому, чтобы набить урну для голосования несколькими голосами против. Да, это хороший инструмент, если вы хотите использовать его для анализа чувствительности или даже для получения сильного результата. В данном случае это помогло снизить конечный результат с 93% до 91%:
В свою защиту авторы используют скептическую предысторию как первичную для всех перепрофилированных непатентованных лекарств, которые они тестируют в рамках ACTIV-6. Нет, подождите, это не в их защиту, неважно…
Затем мы переходим к презентации главного исследователя, где она водит мышью над значениями для 7-го и 14-го дня конечной точки шкалы клинического прогрессирования ВОЗ.
Вот сам слайд:
Это показывает, что, основываясь на шкале клинического прогрессирования ВОЗ, на 14-й день (заранее указанный период времени) авторы обнаружили улучшение на 27% в пользу ивермектина с вероятностью эффективности 98%. Это превышает их 95-процентный порог, даже при использовании скептической априорной оценки.
Я ожидаю, что научно нейтральное исследование — поскольку они не смогли использовать свою первичную конечную точку — будет продвигать эту вторичную конечную точку и заявлять, что это убедительные доказательства в пользу ивермектина.
Вместо этого послушайте, что сказала следователь, потому что вы мне не поверите, если я ее процитирую:
По сути, она полностью отказывается от языка байесовской статистики и возвращается к частотной «незначительной» структуре. Она не показала нам эти результаты, и кажется неправдоподобным, что статистическая значимость не может быть представлена в частотных терминах, когда байесовский порог был превышен так тщательно.
Что мы видим здесь, так это то, что когда байесовские значения могут быть искажены так, чтобы они выглядели так, как будто они не пересекают некоторый порог, они затем представляются и искажаются так, чтобы «не поддерживать» использование ивермектина. Когда они пересекают порог, мы возвращаемся к какому-то частотному результату (который не был опубликован, поэтому у нас нет возможности узнать, что он вообще реален), который, по-видимому, не является «статистически значимым».
Если вы все равно собираетесь это сделать, какой смысл использовать байесовскую статистику для публикации? Зачем вообще выпускать статью?
И почему-то становится хуже:
Судя по всему, авторы включили 107 пациентов, поровну разделенных между ивермектином и плацебо, у которых не было симптомов в первый день их участия в исследовании. Я интерпретирую это как означающее, что, хотя у них действительно был положительный результат и симптомы, к тому времени, когда они были включены, у них не осталось признаков болезни. Эта группа существенно искажает результат по сравнению с ивермектином, как мы можем видеть из их результатов.
Развилка на дороге
Подводя итог тому, что мы узнали до сих пор, авторы этого исследования обнаружили, что их первоначальная конечная точка не имела достаточной статистической мощности для получения полезного результата. В этот момент они столкнулись с выбором, какую из вторичных конечных точек повысить до первичной. Учитывая обстоятельства, этот выбор должен быть наименее сомнительным.
Первым выбором была конечная точка, основанная на стандартизированной шкале клинического прогрессирования ВОЗ, и на 14-й день — период времени, соответствующий периоду времени, предварительно указанному для исходной конечной точки, — эта конечная точка показала улучшение на 27 % с вероятностью эффективности 98 %, т. е. выше заранее заданного порога 95%.
Эти результаты получены, несмотря на то, что более 50 пациентов в каждой группе не имели симптомов на момент включения — и использование скептического априорного мнения — что делает этот результат еще более примечательным.
Вместо этого они решили пойти по странному пути, придумав новый первичный результат, о котором сообщали сами пациенты, который имел отношение к тому, когда пациенты чувствовали, что у них больше нет никаких симптомов. Понятно, что пациенты сообщали о наличии симптомов в течение очень долгого времени, поскольку через 28 дней после включения (и, следовательно, в среднем через 34 дня после появления первых симптомов) 20% пациентов все еще не выздоровели:
Несмотря на это, авторы по-прежнему обнаружили 91% вероятность эффективности, включая пациентов без симптомов и сохраняя скептическую предысторию.
И все же, так или иначе, вывод статьи таков, что….
Эти данные не поддерживают использование ивермектина у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести.
Каким-то образом ACTIV-6 заставляет меня ценить внимание к деталям и любящую честность испытательной группы «ВМЕСТЕ». Но даже несмотря на это, я думаю, что ACTIV-6 может быть самым убедительным доказательством эффективности ивермектина, потому что люди, проводившие испытание, явно не собирались достигать такого результата. И все же, когда мы снимаем слои запутанности, мы видим это.
Из комментариев под статьей:
TerryТерри
Я был на кислороде в течение года после ковида (никаких ранее существовавших условий) ходил к специалисту по легочным заболеваниям в 3 городах, даже в университет штата Юта, все специалисты сказали мне, что они ничего не могут сделать, мне нужно подождать, они ничего не знают о ковиде !! Когда врачи говорят вам, что они ничего не могут сделать перед ковидом, если вы пришли к врачу с простудой, они дают антибиотики, как конфеты!
Наконец-то я нашел врача, который следовал клятве Гиппократа «не навреди», который заботился о своих пациентах! Который знал, что делал, а не под руководством политиков! Этот врач прописал мне ивермектин, и через неделю я был без кислорода после года моей жизни, потраченного впустую.
Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.
Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi
ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/
И мы продолжаем акцию поддержки замечательного доктора, профессора Поля Марика!
РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»