ИВЕ обладает наивысшей аффинностью связывания и является наиболее эффективным лекарственным ср-вом

Выводы компьютерного анализа варианта SC0V-2 0micr0n: взаимодействие хозяин-патоген, патогенность и возможная лекарственная терапия

ДИСКУССИЯ
Спустя двадцать три месяца после появления первых случаев COVID-19 наряду с несколькими его классификациями, 26 ноября 2021 года было сообщено о другом VOC, известном как Omicron или B.1.1.529. В то время как мир пытается преодолеть последствия COVID -19, высокая трансмиссивность и патогенез вариантов действуют как инверсии. Традиционная природа РНК-вирусов, вызывающая мутации в их геноме, вызывает опасения, связанные с передачей и степенью заражения. Следующий пример включает вариант «Дельта», унесший миллионы жизней по всему миру. 45С другой стороны, недавно появившийся вариант Омикрон является пятым ЛОС после Альфы, Беты, Гаммы и Дельты. Однако, хотя варианты возникли в результате мутаций, мутационный профиль Омикрона значительно отличается по сравнению с другими вариантами; хотя некоторые геномные изменения напоминают таковые у бета и дельты, они не совсем похожи на молекулярном уровне. 46 Известно, что шиповидный белок или S-белок Omicron является основным местом мутации, для которого характерна повышенная инфекционность и трансмиссивность из-за его белково-специфических мутаций. Аналогичная тенденция к мутациям, которой следовали предыдущие ЛОС, наряду с другими изменениями в вирусном геноме, также вызывает опасения, связанные с эффективностью противовирусных препаратов, терапией антителами и иммунитетом, обеспечиваемым вакцинами. 47,48 Сообщается, что эти растущие опасения сделали вакцины и методы лечения на основе антител менее эффективными, которые, как оказалось, являются традиционными спасателями. Следовательно, потребность в новых эффективных противовирусных препаратах и ​​оценка их целенаправленного действия против вируса остается чрезвычайно важной. Благодаря всесторонним оценкам наше исследование выявило структурные различия нового и доминирующего варианта Omicron. Кроме того, это исследование выявило не только связанные взаимодействия между RBD спайкового белка и человеческими рецепторами, но и эффективность существующих противовирусных препаратов.Наши обширные оценки анализа филогенетического дерева первоначально показали, что южноафриканский вариант B.1.1.529 (т. е. Omicron) был очень похож на вариант SARS-CoV-2 B.1.620 из Германии. Удивительно, но B.1.620 преобладал в Африке до появления варианта Omicron, что может свидетельствовать в пользу того, что B.1.620 является источником варианта Omicron. 49 Кроме того, вариант B.1.620 имел мутацию D614G, которая, как было показано, ответственна за повышенный характер инфекции SARS-CoV-2. 50Таким образом, можно предположить, что вариант Omicron следует аналогичной тенденции инфекционности из-за его филогенетического сходства, которое способствует текущему росту случаев COVID-19 во всем мире. Кроме того, было обнаружено, что южноафриканский вариант B.1.1.529 Omicron имеет в общей сложности 50 несинонимичных мутаций, большинство из которых были обнаружены в шиповидном белке. Более того, анализ, основанный на идентификации, показал, что вариант Омикрон состоит из мутаций в полипротеине ab, шиповидном белке, оболочечном белке, мембранном гликопротеине и нуклеокапсидном фосфопротеине. А полипротеин ab расщепляется на несколько неструктурных белков. Мы также обнаружили мутации в этих белках, включая папаиноподобную протеазу nsp3, nsp4, 3CL-протеазу nsp5, nsp6, РНК-зависимую РНК-полимеразу nsp12 и корректирующую экзорибонуклеазу nsp14. По-видимому, исследование Zhu et al.51 с помощьюдрозофилы, что nsp6 был одним из наиболее патогенных генов SARS-CoV-2, способным индивидуально вызывать летальные последствия, и в то же время был помечен как одна из основных детерминант патогенеза COVID-19. 51 Мутации в этом белке могут повлиять на внутриклеточную выживаемость вируса, а также могут существенно изменить его патогенность. 52Три последовательные делеции и замещающая мутация в геномной последовательности Омикрона, возможно, указывают на пониженную патогенность. Мутации nsp3, основного белка репликации SARS-CoV-2, предполагают более низкую скорость репликации и инфекционность. Эти два белка, наряду с nsp4 и nsp5, известны индукцией двухмембранных везикул и локализацией расщепленных карт. 53 , 54 В то время как nsp12 и nsp14, которые необходимы для опосредования полимеразной и экзонуклеазной активности, обнаруживают генетические изменения, предположительно влияющие на их вирусную нагрузку, другие структурные белки также мутировали. К ним относится белок Spike (S), который отвечает за облегчение слияния мембран и проникновение вируса 55; белок оболочки (E), который способствует морфогенезу и патогенезу вируса 56 ; белок Membrane (M), который способствует слиянию мембран посредством его начального прикрепления к белку S и поверхностным рецепторам хозяина 57 , 58 ; белок нуклеокапсид (N) сдерживает репликацию и синтез вирусной РНК, транскрипцию и метаболизм, связанные с инфицированными клетками, и дополнительно обеспечивает стабильность РНК внутри клетки. 59-61 В то время как роли этих генерализованных белков и их мутаций могут помочь предположить , что Omicron менее патогенен, чем другие, только дальнейшее исследование их геноспецифических мутаций варианта Omicron может послужить лучшим указателем для характерной идентификации.При максимальном количестве мутаций в белке шипа (S) был смоделирован и подтвержден для дальнейшего анализа мутантный RBD этого самого белка. Мы изучили выбранные человеческие рецепторы, включая ACE2, NRP1, DPP4 и BSG, с помощью процессов молекулярной стыковки, чтобы понять их взаимодействие с мутантным RBD шиповидного белка. Примечательно, что результаты показали снижение энергии связывания для взаимодействия мутантного RBD с ACE2 и значительно повышенную энергию связывания для взаимодействия мутантного RBD с NRP1 по сравнению с RBD дикого типа. Однако как DPP4, так и BSG показали более высокую энергию связывания в любой форме по сравнению с первыми двумя человеческими рецепторами. Спайковый белок RBD варианта Omicron содержит 11 мутаций, и они должны быть ответственными элементами за увеличение аффинности связывания при взаимодействии с ACE2. Мутации в RBD произошли для оптимизации аффинности связывания, поскольку для вируса было бы выгодно повысить его трансмиссивность. Бартон и др.62 сообщили, что три мутации RBD: N501Y, E484K и S477N повышают аффинность связывания для взаимодействия с ACE2. Удивительно, но все эти мутации были доступны в шиповидном белке RBD варианта Omicron, что указывает на увеличение их аффинности связывания. Признавая характерную метку инфекции в 70 раз быстрее, чем смертельный вариант Дельта, и первоначальный штамм COVID-19 был менее тяжелым, 63наряду с результатами нашего исследования можно было бы представить обобщенную гипотезу. Из-за его большей инфекционности, но более низкой патогенности, по сравнению с его способностью связываться с рецепторами, предполагается, что ACE2 отвечает за повышенную инфекционность, тогда как NRP1 связан с повышенной патогенностью; в случаях варианта Omicron повышенная аффинность связывания с ACE2 соответствует его большей степени инфицирования, а пониженная аффинность связывания с NRP1 соответствует уменьшенной патогенности.Кроме того, мы также провели анализы на основе эффективности препаратов нирматрелвира, ритонавира, ивермектина, лопинавира, боцепревира, 13b, N3, GC-373, GC376 и PF-00835231. Оценка этих препаратов для определения их взаимодействия с основной протеазой-мишенью варианта Омикрон показала, что мутации в основном взаимодействующем белке вообще не снижали энергию связывания, за исключением Боцепревира и GC-376, которые показали повышенную энергию связывания. Повышенная аффинность связывания Нирматрелвира (Паксловида), 13b, и Лопинавира может указывать на их большую лекарственную эффективность против этого варианта Омикрона по сравнению с предыдущими вариантами. Этот результат также был подтвержден MDS. Более низкое среднеквадратическое отклонение и постоянное число Н-связей в течение всего моделирования указывало на сильное взаимодействие между лекарственными средствами и основной протеазой.64 Кроме того, мы обнаружили, что BFE, оцененный методом MM-PBSA, согласовывался с результатом докинга и энергией Ван-дер-Ваальса, что сыграло решающую роль в сильном взаимодействии всех трех препаратов с рецептором. Недавно два независимых исследования экспериментально доказали активность Нирматрелвира в отношении Омикрона. 65 , 66 В нашем исследовании ивермектин продемонстрировал самую высокую аффинность связывания, что позволяет предположить, что он является наиболее эффективным кандидатом в лекарственные средства против варианта Омикрон. Хотя эти гипотезы имеют большое значение и могут дать существенное представление о терапевтических стратегиях, дальнейшие исследования имеют решающее значение для подтверждения этих утверждений.

5. ВЫВОД
Теперь мир боится высокозаразного варианта Омикрон, и необходимы исследования, чтобы узнать об этом варианте. Наше исследование дало представление о его вероятных молекулярных последствиях в отношении инфекционности и патогенности варианта Омикрон. Исследование также показало, что высокоинфекционный штамм B.1.620 может быть источником варианта Omicron, а мутации во всех основных белках сделали Omicron менее патогенным. Путем анализа стыковки мы обнаружили, что мутации в шиповидном белке увеличили его аффинность связывания с его основным рецептором ACE2, в то время как снизили аффинность связывания с его корецептором NRP-1. Все многообещающие препараты, нацеленные на основную протеазу, также будут эффективны против этого варианта; однако ивермектин демонстрирует самую сильную аффинность связывания.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/iid3.639

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств. (в слове в0кцина не ошибка а «0-ноль» фб стал распознавать сокращение слова)

Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

И мы продолжаем акцию поддержки замечательного доктора, профессора Поля Марика!

РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»