Истощение Bifidobacterium , Faecalibacterium и снижение микробиома, связанное с тяжестью С019
Цель исследования состояла в том, чтобы сравнить разнообразие и состав кишечного микробиома у пациентов с ПЦР-положительным результатом SC0V-2, симптомы которых варьировались от бессимптомных до тяжелых, по сравнению с контрольной группой, подвергшейся воздействию ПЦР-отрицательного результата.
Дизайн Используя дизайн поперечного сечения, мы провели секвенирование нового поколения дробовиком на образцах стула, чтобы оценить состав и разнообразие кишечного микробиома у обоих пациентов с инфекциями, подтвержденными ПЦР SARS-CoV-2, которые представили клинические испытания Ventura для лечения с марта. с 2020 г. по октябрь 2021 г. и контрольные группы с отрицательным результатом ПЦР на SARS-CoV-2. Пациенты были классифицированы как бессимптомные или имеющие легкие, умеренные или тяжелые симптомы на основании критериев Национального института здравоохранения. К экспонируемому контролю относились лица, имевшие длительный или неоднократный тесный контакт с больными инфекцией SARS-CoV-2 или их образцами, например, члены семьи больных или медицинские работники, работающие на переднем крае. Разнообразие и состав микробиома сравнивали между пациентами и контрольной группой на всех таксономических уровнях.
Результаты По сравнению с контрольной группой (n = 20) у пациентов с тяжелыми симптомами, инфицированными SARS-CoV-2 (n = 28), было значительно меньше бактериального разнообразия (индекс Шеннона, p = 0,0499; индекс Симпсона, p = 0,0581), и положительные пациенты в целом. имели более низкую относительную численность Bifidobacterium (p<0,0001), Faecalibacterium (p=0,0077) и Roseburium (p=0,0327) при увеличении Bacteroides (p=0,0075). Интересно, что существует обратная связь между тяжестью заболевания и обилием одних и тех же бактерий.
Заключение Мы предполагаем, что низкое бактериальное разнообразие и истощение родов Bifidobacterium до или после заражения привели к снижению проиммунной функции, тем самым позволив инфекции SARS-CoV-2 стать симптоматической. Этот конкретный паттерн дисбиоза может быть маркером восприимчивости к тяжести симптомов инфекции SARS-CoV-2 и может поддаваться вмешательству до заражения, внутриинфекционного или постинфекционного вмешательства.
Что уже известно об этом предмете?
- Микробиом кишечника неразрывно связан с иммунным ответом хозяина (например, воспалением, Th1 или Th2) и восприимчивостью к инфекции.
Каковы новые выводы?
- Пациенты с инфекциями SARS-CoV-2 обладают значительно меньшим бактериальным разнообразием, меньшим количеством Bifidobacterium и Faecalibacterium и повышенным количеством Bacteroides на уровне рода по сравнению с контрольной группой, подвергшейся воздействию SARS-CoV-2. Существуют обратные связи между тяжестью заболевания и индексами разнообразия Шеннона и Симпсона, а также с обилием Bifidobacterium и Faecalibacterium . Существует также прямая связь между тяжестью и обилием Bacteroides .
Как это может повлиять на клиническую практику в обозримом будущем?
- Повышение уровня Bifidobacterium или Faecalibacterium с помощью пробиотических добавок или трансплантации фекальной микробиоты заслуживает изучения при лечении пациентов с острым тяжелым заболеванием или затяжной инфекцией. Если изменения, которые мы документируем, предшествуют заражению SARS-CoV-2 у тех, кто наиболее тяжело поражен, этот терапевтический подход может представлять особый интерес. И наоборот, если сокращение следует за инфекцией, то репопуляция микробиома кишечника может уменьшить долгосрочные эффекты, связанные с изменениями состава микробиома кишечника при инфекции SARS-CoV-2.
Обилие бифидобактерий уменьшается с увеличением возраста и индекса массы тела (ИМТ) 1 , а бифидобактерии являются активным ингредиентом многих пробиотиков. Исследования in vitro продемонстрировали преимущества этих грамположительных бактерий, в том числе повышенную выработку АТФ, иммуномодуляцию и компетентность, целостность слизистого барьера 2–8 , ограничение бактериальной адгезии и инвазии кишечного эпителия и модуляцию активности центральной нервной системы. 9 10 Кроме того, Bifidobacterium обладают противовоспалительными свойствами: Bifidobacterium animalis, B. longum и B. bifidum снижают функцию «главного выключателя».2 провоспалительного фактора некроза опухоли-α (TNF-α), повышают уровень противовоспалительного цитокина IL-10 и стимулируют Th1, ингибируя иммунный ответ Th2. 8 В мышиной модели воспалительного заболевания кишечника (IBD) B. bifidum и B. animalis уменьшали провоспалительные цитокины и восстанавливали целостность кишечного барьера. 8
Что касается инфекции SARS-CoV-2, между кишечником и легкими существует иммунологическая координация. 11–13 Многочисленные исследования показали, что здоровый микробиом кишечника может быть связан со снижением смертности, связанной с SARS-CoV-2 14 , и что пробиотики следует рассматривать для профилактики 15 и/или лечения SARS-CoV-2 или связанных с ним заболеваний. вторичные инфекции. 15–17 Однако по состоянию на февраль 2022 г., несмотря на публикацию почти 8000 исследований инфекции SARS-CoV-2, лишь несколько текущих исследований (clinicaltrials.gov: NCT04443075 и NCT04486482), и на сегодняшний день только в пяти публикациях изучались изменения микробиома кишечника у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Тем не менее, была предложена связь между состоянием микробиома кишечника и исходом этой инфекции. Соответственно, повышенное содержание родов Streptococcus, Rothia, Veilonella и Actinomyces было связано с воспалением, 18 тогда как повышенное содержание Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei, Streptococcus infantis и Morganella morganii было связано с образцами фекалий с высокой инфекционностью SARS-CoV-2, 19 и повышенный уровень Lachnospiraceae и Enterobacterioaceaeобилие было связано с повышенной смертностью и потребностью в искусственной вентиляции легких. 19 Виды, потенциально защищающие от инфекции SARS-CoV-2, включают Parabacteroides merdae, Bacteroides stercoris, Alistipes onderdonkii, бактерии Lachnospiracea 19 и F. prausnitzii , 19–20 в то время как уязвимость к инфекции и повышенная тяжесть заболевания были связаны со снижением численности B.bifidum . 20 21 Недавнее исследование сопоставило аспекты кишечного микробиома с «длительным COVID», включая снижение уровня F. prausnitzii при поступлении. 22Короче говоря, все еще существует острая необходимость выяснить изменения в микробиоме кишечника человека, вызванные SARS-CoV-2, и их связь с клиническими исходами.
Научное сообщество и непрофессионалы все больше интересуются терапевтическим потенциалом пробиотиков. Бифидобактерии обладают потенциалом для улучшения клинических состояний, начиная от ВЗК 23 и заканчивая инфекциями , вызванными Clostridioides difficile . 23–26 Было показано, что лечение специфическими штаммами Bifidobacterium in vitro снижает количество токсинов C. difficile . 25 In vivo Bifidobacterium может восстанавливать целостность толстой кишки, 27 а интраназальное введение B. longum мышам до заражения гриппом было связано со снижением смертности. 4 Учитывая, что бифидобактерииявляются общим компонентом нескольких пробиотических продуктов и, по-видимому, связаны с инфекциями SAR-CoV-2, можно задаться вопросом, могут ли пробиотики играть роль в терапии или профилактике SARS-CoV-2.
Здесь мы оцениваем взаимосвязь между разнообразием и составом кишечного микробиома по сравнению с клиническим исходом в группах поперечного сечения пациентов с подтвержденным ПЦР SARS-CoV-2 (от бессимптомного до сильно симптоматического) по сравнению с отрицательными, подтвержденными ПЦР SARS-CoV-2. контролирует. Нашим контролем являются лица, подвергшиеся воздействию SARS-CoV-2, которые остались отрицательными по ПЦР и бессимптомными. У контрольной группы, вероятно, были аналогичные вирусные воздействия, но они оказались защищенными от инфекции, и наши данные показывают, что некоторая защита может быть заложена в микробиоме.
Обсуждение
Иммунная функция и здоровье могут быть улучшены за счет обилия бактерий
Взаимодействия между хозяином и микробиотой кишечника сложны, многочисленны и двунаправлены. Микробиота кишечника регулирует развитие и функцию врожденной и адаптивной иммунной систем, 32 потенциально позволяя им защищать от инфекций и тяжести инфекции. Основные результаты нашего исследования заключаются в том, что положительный результат на SARS-CoV-2 и тяжесть инфекции связаны со снижением уровней защитных родов Bifidobacterium и Faecalibacterium и с уменьшением бактериального разнообразия, о чем свидетельствуют индексы Шеннона и Симпсона. Это согласуется с исследованиями, показывающими, что бактериальное разнообразие обратно пропорционально наличию различных распространенных заболеваний. 33Уникально то, что в нашем исследовании сравнивались лица, подвергшиеся воздействию SARS-CoV-2, отрицательные по SARS-CoV-2 (т.е. контрольная группа) с пациентами с симптомами и бессимптомными положительными по SARS-CoV-2. Таким образом, мы контролировали воздействие SARS-CoV-2.
Род Bifidobacterium выполняет важные иммунные функции, 8 является основным компонентом микробиома и часто используется в пробиотиках. 34 Bifidobacterum усиливают ответ Treg и уменьшают повреждение клеток путем ингибирования TNF-α и макрофагов. 35 Bifidobacterium также защищает от повреждения эпителиальных клеток кишечника независимо от их влияния на продукцию TNF-α. Экзополисахаридная оболочка, характерная для некоторых бифидобактерий, играет важную роль в этом защитном эффекте. 36 Эти иммунные функции Bifidobacterium могут иметь решающее значение в связи с их эффектами предотвращения инфекции SARS-CoV-2.
Накоплены данные, подтверждающие благотворное влияние добавок бифидобактерий при многочисленных болезненных состояниях. 37 Было показано, что количество комменсальных бифидобактерий снижается с возрастом и ожирением, основными факторами риска заражения SARS-CoV-2. Показано, что у пациентов с более тяжелым течением вирусной инфекции наблюдается снижение численности бифидобактерий . Тем не менее, следует отметить, что нет окончательных исследований относительно того, что представляет собой нормальное исходное количество бифидобактерий у «здорового» человека.
Обилие рода Faecalibacterium и видов F. prausnitzii также было обратно пропорционально положительному результату SARS-CoV-2 и тяжести инфекции SARS-CoV-2 в этом анализе. Возраст и диабет являются факторами риска заражения SARS-CoV-2, а уровни F. prausnitzii заметно снижаются у пожилых людей и людей, страдающих диабетом. 37 На самом деле уровни Faecalibacterium считаются косвенным «показателем» общего состояния здоровья человека. 38 Численность F. prausnitziiснижается за счет «западной» диеты (употребление большего количества мяса, животных жиров, сахара, обработанных пищевых продуктов и с низким содержанием клетчатки), в то время как она усиливается за счет «средиземноморской» диеты с высоким содержанием клетчатки, состоящей из овощей и фруктов с низким потреблением мяса. 39 Предварительные исследования показали, что снижение потребления средиземноморской диеты в одной и той же стране связано с повышением уровня смертности, связанной с SARS-CoV-2. 40 Короче говоря, мы показываем, что уровни F. prausnitzii отрицательно коррелируют с тяжестью инфекции SARS-CoV-2, а предыдущие исследования показывают, что снижение F. prausnitzii связано с уязвимостью к инфекции SARS-CoV-2, такой как возраст, диабет, ожирение и, возможно, диета. .
Позитивность и тяжесть SARS-CoV-2 также были связаны со снижением численности Roseburium и увеличением численности Bacteroides . Последствия этих изменений остаются неясными.
Врожденный иммунитет можно усилить за счет повышения уровня полезных бактерий
Патологическое воздействие инфекции SARS-CoV-2 включает как прямое воздействие вирусной инвазии, так и сложные иммунологические реакции, включая в наиболее тяжелой форме «цитокиновый шторм». Цитокиновый шторм является результатом внезапного увеличения циркулирующих уровней провоспалительных цитокинов, продуцируемых активированными макрофагами, тучными клетками, эндотелиальными и эпителиальными клетками во время врожденных иммунных реакций, которые, по-видимому, модулируются обилием Bifidobacterium и Faecalibacterium и бактериальным разнообразием . 5, 23, 25). Лечение стероидами имеет ситуативный успех при инфекции SARS-CoV-2, основанный на подавлении чрезмерной активации врожденной иммунной системы, обзор Tang et al . 41
Чжао сообщил, что повышенные уровни в сыворотке провоспалительных цитокинов, таких как IL-16 и IL-17, предсказывают плохой прогноз у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. 42 Кроме того, Тао и др . показали, что изменения в составе микробиоты кишечника могут способствовать индуцированной SARS-CoV-2 продукции воспалительных цитокинов в кишечнике, что может привести к возникновению цитокинового шторма. 29 Оба автора сообщают о значительном снижении разнообразия микробиоты кишечника и увеличении количества условно-патогенных микроорганизмов у пациентов с SARS-CoV-2. Интересно, что цветение условно-патогенных микроорганизмов положительно коррелирует с количеством клеток Th17. Bozkurt и Quigley сообщили, что IL-6 и IL-17 способствуют персистенции вируса за счет иммунных взаимодействий посредством клеточной аутофагии через путь фермента 1, требующего инозитол.16 Кроме того, некоторые виды Bifidobacterium , вероятно, предотвращают репликацию коронавирусов за счет снижения стресса эндоплазматического ретикулума, в том числе через путь фермента 1, требующего инозитол. В микробиоме кишечника пациентов с ВЗК наблюдалось снижение количества бифидобактерий , механизмы которого включают IL-17. 31 Кроме того, было показано , что прямая эндоскопическая доставка Bifidobacterium эффективна в содействии исчезновению симптомов и заживлению слизистой оболочки при ВЗК — эффект, вероятно, связан с анти-Th17-эффектом Bifidobacterium . (8) Рисунок 7 демонстрирует, как Bifidobacteriumгипотетически может подавлять повышенный иммунный ответ, ослабляя эффект главного переключателя TNF-α.
Рисунок 7
Потенциальный механизм цитокинового шторма и иммунного гиперответа у пациентов с положительным результатом на SARS-CoV-2. У людей, инфицированных SARS-CoV-2, макрофаги активируются; они, в свою очередь, активируют Т-клетки, дополнительные макрофаги и нейтрофилы, все из которых высвобождают цитокины, включая TNF-α. Бифидобактерии, присутствующие в достаточном количестве, могут связываться с TNF-α и предотвращать последующий цитокиновый шторм. Следовательно, у пациентов с бифидобактериальным дисбактериозом, характеризующимся низким уровнем Bifidobacterium, эта линия защиты отсутствует, что может привести к цитокиновому шторму.
Выводы
Учитывая дизайн нашего перекрестного исследования, невозможно определить, были ли различия в уровнях бифидобактерий , наблюдаемые между пациентами и контрольной группой, подвергшейся воздействию, до или после инфекции. Если они предшествуют инфекции, они могут быть маркером восприимчивости, а повышение уровня бифидобактерий может снизить риск или тяжесть инфекции SARS-CoV-2. Если эти изменения последовали за инфекцией, изменение микробиома кишечника (например, путем трансплантации фекальной микробиоты или, возможно, пробиотических добавок) для увеличения количества бифидобактерийможет быть областью, которую стоит изучить для улучшения результатов. Если будущие исследования смогут продемонстрировать улучшение результатов, такая терапия может быть рассмотрена для сложных случаев инфекции SARS-CoV-2, таких как «дальнобойщики», и пациентов с тяжелым заболеванием. Развитие вспышек в плотно закрытых сообществах, таких как дома престарелых, может быть хорошей обстановкой для оценки восприимчивости: образцы фекалий могут быть собраны во время вспышки и обработаны постфактум для «случаев» и «контролей». Будущие исследования лиц с исходными данными микробиома до пандемии были бы очень ценными, хотя получение таких исходных данных микробиома до заражения по-прежнему требует больших затрат.
Из-за отсутствия данных о микробиоме кишечника до начала инфекции SARS-CoV-2 мы не можем полностью исключить смешанное влияние болезни на микробиом. Тем не менее, мы устранили влияние лечения на микробиом кишечника путем отбора проб до введения любых терапевтических средств против SARS-CoV-2 и в течение 48 часов после появления симптомов. В частности, ни один из субъектов не получал антибиотики, противовирусные препараты, противовоспалительные препараты, кислород или любые другие терапевтические средства между появлением симптомов или положительным результатом ПЦР и взятием проб стула. Мы также отмечаем, что распространенность изменений аппетита, изменений частоты стула и желудочно-кишечных (ЖКТ) симптомов в целом существенно не отличалась ни в одной из групп тяжести или контрольной группе ( таблица 1 ).), хотя при оценке этих статистических данных следует учитывать небольшие размеры выборки для некоторых групп.
Вариабельность проявления инфекции SARS-CoV-2 коррелирует с бактериальным составом микробиома толстой кишки и общим разнообразием. Те же изменения, которые мы наблюдаем в связи с инфекцией SARS-CoV-2, а именно снижение численности Bifidobacterium и/или Faecalibacterium , связаны с факторами риска заражения SARS-CoV-2, включая пожилой возраст, ожирение и диабет. 9 37 39 43 Таким образом, разнообразие микробиома толстой кишки и относительное количество Bifidobacterium и Faecalibacterium следует изучать в качестве потенциальных маркеров для прогнозирования тяжести инфекции SARS-CoV-2.
Таким образом, мы демонстрируем в исследовании ПЦР-положительных и ПЦР-отрицательных субъектов, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2, снижение бактериального разнообразия и снижение уровней различных родов/видов тесно связаны как с позитивностью SARS-CoV-2, так и с SARS-CoV-2. Тяжесть инфекции CoV-2. Эти результаты свидетельствуют о том, что пробиотические добавки или трансплантацию фекальной микробиоты следует изучить в качестве потенциального терапевтического средства для пациентов с SARS-CoV-2. Кроме того, оценка индивидуального микробиома толстой кишки может предсказать уязвимость к развитию тяжелой инфекции SARS-CoV-2. Наконец, наши данные предлагают новую область для исследований: если будет обнаружено, что тяжесть SARS-CoV-2 зависит от микробиома, то учет различий микробиома может уменьшить вариабельность исходов для SARS-CoV-2.
А мы продолжаем настаивать на ранней терапии и профилактики. Быстрый выход из болезни если все делать правильно и вовремя. Подробности по ссылкам ниже.
Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств. (в слове в0кцина не ошибка а «0-ноль» фб стал распознавать сокращение слова)
Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi
ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/
И мы продолжаем акцию поддержки замечательного доктора, профессора Поля Марика!
РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»