Антигипертрофические эффекты ИВЕ, поддерживающих уровень митохондриального АТФ в условиях гипоксии
Эта работа японских исследователей была опубликована в 2017 г. Она показывает, что Иве увеличивал продукцию митохондриального АТФ, индуцируя Cox6a2. Это очень важно в условиях гипоксии органов вызванных инфекцией С19 особенно по отношению к сердцу. Мои личный опыт и опыт тех кто принимал препарат во время болезни отмечали, что испытывали прилив энергии, улучшалось самочувствие и возрастала сатурация. Я думаю, это связано как раз с этим эффектом, который установили японские ученые. Единственная проблема как бы это не стало допингом и не попал наш иве под запрет). Учитывая еще и тот факт, что кардиомиоциты содержат рецепторы АСЕ2 и являются мишенью для спайк-белка, который вызывает гибель этих клеток, применение ИВЕ может быть крайне важным, как при болезни так и при вак. Отчасти этот вопрос рассмотрен в этой публикации:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3181840.html
Основные моменты
- •Разработаны высокопроизводительные фенотипические скрининги на основе изображений на основе митохондриальной АТФ в условиях гипоксии.
- •Митохондриальные АТФ-протекторы, в том числе ивермектин, идентифицированы в кардиомиоцитах в условиях гипоксии.
- •Ивермектин увеличивал продукцию митохондриального АТФ, индуцируя Cox6a2.
- •Митохондриальные АТФ-протекторы подавляли гипертрофические реакции в кардиомиоцитах, полученных из иПСК человека.
Нарушение продукции митохондриального АТФ в кардиомиоцитах является одной из основных причин сердечной недостаточности. Таким образом, препарат, который поддерживает выработку АТФ, может быть привлекательным вариантом лечения сердечной недостаточности. Мы провели высокопроизводительные скрининги на основе изображений в условиях гипоксии и идентифицировали митохондриальные АТФ-протекторы, в том числе противопаразитарное лекарство ивермектин. Мы показываем, что ивермектин увеличивает продукцию митохондриального АТФ, индуцируя экспрессию Cox6a2, и ингибирует гипертрофический ответ кардиомиоцитов, полученных из иПСК человека. Фармакологическое ингибирование импортина β, мишени ивермектина, продемонстрировало аналогичный защитный эффект. Наши исследования показывают, что соединения, поддерживающие митохондриальный АТФ в условиях гипоксии, могут предотвращать патологическую гипертрофию и улучшать работу сердца.
Абстрактный
Поскольку считается, что нарушение продукции митохондриального АТФ в кардиомиоцитах приводит к сердечной недостаточности, препарат, защищающий митохондрии и улучшающий выработку АТФ в условиях болезни, может быть привлекательным вариантом лечения. В этом исследовании мы идентифицировали низкомолекулярные препараты, в том числе противопаразитарное средство ивермектин, которые поддерживают уровень митохондриального АТФ в условиях гипоксии в кардиомиоцитах. Механистически транскриптомный анализ и эксперименты по молчанию генов показали, что ивермектин увеличивает продукцию митохондриального АТФ, индуцируя Cox6a2, субъединицу митохондриальной дыхательной цепи. Кроме того, ивермектин ингибировал гипертрофический ответ кардиомиоцитов, полученных из плюрипотентных стволовых клеток, индуцированных человеком. Фармакологическое ингибирование импортина β, одной из мишеней ивермектина, проявляет защиту от снижения митохондриального АТФ и гипертрофии кардиомиоцитов. Эти результаты показывают, что поддержание митохондриальной АТФ в условиях гипоксии может предотвратить гипертрофию и улучшить сердечную функцию, предоставляя терапевтические возможности для митохондриальной дисфункции.
Введение
Несмотря на недавний прогресс в медицинской терапии, сердечная недостаточность остается одной из ведущих причин смерти и бремени для здравоохранения во всем мире.Зиэян и Фонароу, 2016 г.). Кардиомиоциты содержат многочисленные митохондрии для поддержки потребности сердца в аденозинтрифосфате (АТФ), и исследования выявили митохондриальную дисфункцию у пациентов с сердечными заболеваниями и на животных моделях, о чем свидетельствует снижение уровня АТФ.Бир и др., 2002 г.), снижение ферментативной активности в системе окислительного фосфорилирования (OXPHOS) (Ахуджа и др., 2013 г.) и усиленное производство активных форм кислорода (АФК) (Борчи и др., 2010 г.;Иде и др., 2000 г.). Ассоциации митохондриальной дисфункции с заболеваниями сердца также подтверждаются предыдущими исследованиями, в которых кардиомиопатию наблюдали у пациентов с мутациями в критических митохондриальных белках (Мейерс и др., 2013 г.). Поскольку у пациентов с сердечными заболеваниями сердце становится уязвимым к гипоксии, а митохондриям требуется кислород для синтеза АТФ, гипоксия может быть одним из ключевых патогенетических факторов, вызывающих нарушение OXPHOS при заболеваниях сердца.Кришнан и др., 2009 г.). Хотя нацеливание на митохондрии привлекает все большее внимание (Браун и др., 2017 г.), в настоящее время нет одобренной терапии, нацеленной на эту органеллу. Поэтому было бы полезно определить новые терапевтические подходы к сердечным заболеваниям, основанные на выработке митохондриальной АТФ при патологических состояниях, таких как гипоксия. Хотя прямое измерение митохондриального АТФ было затруднительно, недавно было сообщено о биосенсоре АТФ на основе флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET), ATeam, который позволил отслеживать пространственно-временные изменения уровней АТФ в конкретной органелле, включая митохондрии. в живых клетках (Имамура и др., 2009 г.).В этом исследовании мы идентифицировали низкомолекулярные препараты, в том числе противопаразитарное лекарство ивермектин, которые поддерживают уровни митохондриального АТФ в условиях гипоксии в кардиомиоцитах, посредством высокопроизводительного фенотипического скрининга библиотеки лекарств с использованием вышеупомянутого митохондриального FRET-основанного биосенсора АТФ. Мы также оцениваем антигипертрофические эффекты этих митохондриальных модуляторов в кардиомиоцитах, полученных из человеческих плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Более того, транскриптомный анализ обеспечивает механистическое понимание того, как эти модуляторы оказывают свое влияние на митохондриальный АТФ. Это исследование дает ранее недооцененное понимание регуляции митохондриального АТФ и имеет терапевтические последствия для заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией.
Посредством фенотипического скрининга с высоким содержанием библиотеки лекарств мы определили ивермектин, который увеличивает уровни экспрессии Cox6a2 и усиливает активность комплекса IV и продукцию митохондриального АТФ ( рис. 5 ), тем самым поддерживая уровни митохондриального АТФ в условиях гипоксии ( рис. 2 ). Хотя было показано, что ивермектин проявляет противоопухолевую активность при различных типах опухолей.Хашимото и др., 2009 г.
;Лю и др., 2016 г.
;Нисио и др., 2016 г.
), ивермектин не влиял на пролиферацию и не активировал каспазу-3/7 в кардиомиоцитах HL-1 (рис. S2), что указывает на то, что эффекты ивермектина могут быть контекстно-специфичными. В настоящее время точная регуляция транскрипции Cox6a2 полностью не изучена, и еще предстоит определить, как ивермектин и импортазол индуцируют транскрипт Cox6a2 конкретно среди других субъединиц митохондриальной дыхательной цепи. Поскольку Cox6a2 является изоформой, специфичной для сердца/мышечной ткани, факторы транскрипции, специфичные для сердца/мышечной ткани, такие как энхансерный фактор-2 миоцитов (Mef2) (Ван и Морадит, 1995 г.
), и/или может быть задействована регуляция транскрипции. Кроме того, наш транскриптомный анализ продемонстрировал активацию факторов транскрипции, связанных с UPR ( рис. 7 ). Действительно, предсказания промоторов генов (SABiosciences) показывают, что в дополнение к Mef2, Atf6 и Xbp1 могут иметь сайты связывания в промоторе Cox6a2 мыши , но не в промоторе Cox6a1 , что повышает вероятность того, что эти связанные с UPR факторы транскрипции могут быть вовлечены в специфическая активация Cox6a2 ивермектином.
Среди мишеней ивермектина у млекопитающих ассоциации рецептора P2X4 (Ян и Лян, 2012 г.
), ПАК1 (Лю и др., 2011 г.
) и импортин α/β (Кортес и др., 2010 г.
) с сердечной недостаточностью. Мы обнаружили, что химическое ингибирование импортина β импортазолом также ингибирует восстановление митохондриального АТФ при гипоксии ( рис. 4б ) и ослабляет патологическую гипертрофию сердца ( рис. 6 ). Было показано, что уровни экспрессии импортина α/β в сердце пациентов с ишемической и дилатационной кардиомиопатией были выше, чем у здоровых людей (контрольная группа).Кортес и др., 2010 г.
). Эти данные указывают на то, что ингибирование импортина β может быть многообещающей мишенью для лечения сердечной недостаточности с гипертрофией. Из-за ограниченной доступности конкретных соединений для других мишеней ивермектина млекопитающих мы не смогли сделать вывод о степени, в которой эти мишени участвуют в эффектах ивермектина на модуляцию митохондриальной АТФ. Требуются дальнейшие исследования с помощью нокдауна или нокаута этих генов.
Наши результаты показывают, что антигипертрофические эффекты ивермектина и его родственных соединений связаны с UPR, способствующим выживанию, который усиливает функции ER. Также может быть задействована активация UPR mt ; однако остаются вопросы относительно точных механизмов, с помощью которых эти соединения индуцируют UPR mt и посредством которых активация UPR mt подавляет гипертрофию кардиомиоцитов. В первом случае возможно ингибирование импортина α/β, влияющее на ядерно-цитоплазматические челночные регуляторы UPR mt , такие как CHOP и ATF5 (Чанг и др., 2017 г.
;Фиорезе и др., 2016 г.
). Хотя известно, что CHOP опосредует гибель кардиомиоцитов и последующую гипертрофию сердца при высокой экспрессии (Фу и др., 2010 г.
), недавний отчет проливает свет на критическую роль CHOP в UPR mt и защите от мышечной митохондриальной дисфункции (Чанг и др., 2017 г.
). Более того, неизвестно, влияет ли ATF5 на гипертрофию сердца. Нокаут или нокдаун этих генов для оценки их патофизиологической роли в кардиомиоцитах необходим. Учитывая, что азорамид предотвращает снижение митохондриального АТФ при гипоксии, усиленная функция ER, о чем свидетельствуют повышенные транзиторные амплитуды кальция в кардиомиоцитах (рис. S4), может влиять на функцию митохондрий.
В заключение мы идентифицировали ивермектин, одобренный антипаразитарный препарат, используя наш уникальный фенотипический скрининг, основанный на оценке митохондриального АТФ в кардиомиоцитах в условиях гипоксии. Мы обнаружили, что ивермектин и его родственные соединения индуцируют экспрессию Cox6a2, которая может увеличивать продукцию АТФ через OXPHOS, приводя к антигипертрофическим ответам в кардиомиоцитах, полученных из иПСК человека. Наши результаты предоставляют терапевтические возможности для заболеваний с митохондриальной дисфункцией, включая сердечную недостаточность.
Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.
Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi
ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/
И мы продолжаем акцию поддержки замечательного доктора, профессора Поля Марика!
РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»