Category:

Сравнительные сети взаимодействия белков хозяина и SCoV раскрывают мех-измы пан-вирусных заболеваний

Хочу напомнить эту обстоятельную декабрьскую публикацию. Статья опубликована в

Science Magazine

содержит обсервационное исследование индометацина у амбулаторных пациентов, предполагающее сильное сокращение госпитализаций, намного превосходящее флувоксамин в исследовании TOGETHER и недавние цифры молнупиравира.

Чтобы продемонстрировать ценность наших данных для перепрофилирования лекарств, мы определили пациентов с SC0V2, которым были прописаны лекарства в соответствии с приоритетными целевыми показателями, и спросили, как они себя чувствуют по сравнению с тщательно подобранными пациентами, получавшими клинически похожие препараты, которые не ингибируют SC0V2(или КВ2 прим. В.З.).  И индометацин, ингибитор фактора хозяина PGES-2, и типичные нейролептики, выбранные по их взаимодействию с сигма-рецепторами, показали эффективность против C19 по сравнению с целекоксибом и атипичными антипсихотиками соответственно.

Здесь мы провели сравнительный анализ вирусно-человеческого белок-белкового взаимодействия и анализ локализации вирусного белка для всех трех вирусов. Последующий функциональный генетический скрининг выявил факторы хозяина, которые функционально влияют на пролиферацию КВ, включая Tom70, митохондриальный шаперонный белок, который взаимодействует как с КВ1, так и с КВ2 ORF9b, взаимодействие, которое мы структурно охарактеризовали с помощью криоэлектронной микроскопии.

Используя данные медицинских счетов, мы идентифицировали 738 933 пациента в США с задокументированной инфекцией КВ2  мы исследовали использование лекарств против выявленных здесь целей, которые были общими для всех штаммов КВ и оказались функционально значимыми при проверке генетических нарушений. В частности, мы проанализировали результаты для ингибитора простагландин E-синтазы типа 2 (PGES-2, кодируемого PTGES2) и потенциальных лигандов сигма-неопиоидного рецептора 1 (сигма-1, кодируемый SIGMAR1 ), и исследовали, были ли эти пациенты лучше, чем тщательно подобранные пациенты, получавшие клинически сходные препараты без прогнозируемой антик0р0навирусной активности.

PGES-2, взаимодействующий с Nsp7 от всех трех вирусов ( рис. 4D ), является фактором зависимости для КВ2 ( рис. 5F ). Он подавляется одобренным FDA нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП) индометацином. Вычислительная стыковка Nsp7 и PGES-2 для прогнозирования конфигурации связывания показала, что доминантный кластер моделей локализует Nsp7 рядом с сайтом связывания PGES-2-индометацин (рис. S23). Однако индометацин не ингибировал КВ2 in vitro при разумных противовирусных концентрациях (рис. S24 и таблица S10). Предыдущее исследование также показало, что такие же высокие уровни препарата необходимы для ингибирования КВ1 in vitro, но это исследование все же показало эффективность индометацина против собачьего к0р0навируса in vivo ( 32). Это побудило нас наблюдать результаты в группе амбулаторных пациентов с подтвержденной инфекцией КВ2, которые случайно инициировали курс индометацина, по сравнению с теми, кто начал назначать НПВП целекоксиб, который не обладает анти-PGES-2 активностью. Мы сравнили шансы госпитализации с помощью выборки с установленным риском (RSS) пациентов, получавших лечение в одно и то же время и с аналогичными уровнями тяжести заболевания, а затем путем дальнейшего сопоставления по шкале предрасположенности (PS) ( 33 ) ( рис. 9A).и таблица S11). RSS и PS - в сочетании с новым пользователем, активным дизайном компаратора, который имитирует интервенционный компонент рандомизированных исследований в параллельных группах, - это устоявшиеся методы дизайна и анализа, которые снижают систематические ошибки, которые могут возникнуть в обсервационных исследованиях. Полный список факторов риска, используемых для сопоставления, который включает демографические данные, исходное использование медицинских услуг, сопутствующие заболевания и показатели тяжести заболевания, находится в таблице S11.

Рис. 9 Анализ реальных данных о лекарствах, выявленных в результате молекулярного исследования, подтверждает их противовирусную активность.( A ) Схема ретроспективного анализа реальных клинических данных об использовании индометацина у амбулаторных пациентов с SC0V2. Графики показывают распределение оценок предрасположенности (PS) для всех включенных пациентов (красный цвет - пользователи индометацина; синий - пользователи целекоксиба). Полный список критериев включения, исключения и соответствия см. В материалах и методах и в таблице S11. ( B ) Эффективность индометацина по сравнению с целекоксибом у пациентов с подтвержденной инфекцией SC0V2, получающих лечение в амбулаторных условиях. Средняя стандартизованная абсолютная разница средних значений (ASAMD) представляет собой меру баланса между группами индометацина и целекоксиба, рассчитанную как среднее значение абсолютной стандартизованной разницы для каждого фактора PS (таблица S11); пзначение и OR с 95% доверительным интервалом оцениваются с помощью Aetion Evidence Platform r4.6. Нет ASAMD> 0,1. ( C ) Схема ретроспективного анализа реальных клинических данных о типичном применении антипсихотических препаратов для стационарных пациентов с SC0V2. Графики показывают распределение PS для всех включенных пациентов (красный цвет - типичные пользователи; синий - нетипичные пользователи). Полный список критериев включения, исключения и соответствия см. В материалах и методах и в таблице S11. ( D ) Эффективность типичных антипсихотических препаратов по сравнению с атипичными среди госпитализированных пациентов с подтвержденной инфекцией SC0V2, проходящих лечение в больнице. ASAMD - это мера баланса между типичными и атипичными группами, рассчитанная как среднее значение абсолютной стандартизованной разницы для каждого фактора PS (таблица S11); пзначение и OR с 95% доверительным интервалом оцениваются с помощью Aetion Evidence Platform r4.6. Нет ASAMD> 0,1.
Рис. 9 Анализ реальных данных о лекарствах, выявленных в результате молекулярного исследования, подтверждает их противовирусную активность.( A ) Схема ретроспективного анализа реальных клинических данных об использовании индометацина у амбулаторных пациентов с SC0V2. Графики показывают распределение оценок предрасположенности (PS) для всех включенных пациентов (красный цвет - пользователи индометацина; синий - пользователи целекоксиба). Полный список критериев включения, исключения и соответствия см. В материалах и методах и в таблице S11. ( B ) Эффективность индометацина по сравнению с целекоксибом у пациентов с подтвержденной инфекцией SC0V2, получающих лечение в амбулаторных условиях. Средняя стандартизованная абсолютная разница средних значений (ASAMD) представляет собой меру баланса между группами индометацина и целекоксиба, рассчитанную как среднее значение абсолютной стандартизованной разницы для каждого фактора PS (таблица S11); пзначение и OR с 95% доверительным интервалом оцениваются с помощью Aetion Evidence Platform r4.6. Нет ASAMD> 0,1. ( C ) Схема ретроспективного анализа реальных клинических данных о типичном применении антипсихотических препаратов для стационарных пациентов с SC0V2. Графики показывают распределение PS для всех включенных пациентов (красный цвет - типичные пользователи; синий - нетипичные пользователи). Полный список критериев включения, исключения и соответствия см. В материалах и методах и в таблице S11. ( D ) Эффективность типичных антипсихотических препаратов по сравнению с атипичными среди госпитализированных пациентов с подтвержденной инфекцией SC0V2, проходящих лечение в больнице. ASAMD - это мера баланса между типичными и атипичными группами, рассчитанная как среднее значение абсолютной стандартизованной разницы для каждого фактора PS (таблица S11); пзначение и OR с 95% доверительным интервалом оцениваются с помощью Aetion Evidence Platform r4.6. Нет ASAMD> 0,1.

Среди пациентов, инфицированных SC0V2, новые пользователи индометацина в амбулаторных условиях с меньшей вероятностью, чем новые пользователи целекоксиба, нуждались в госпитализации или стационарных услугах [ Рис. 9B; отношение шансов (OR) = 0,33; 95% доверительный интервал (ДИ): от 0,03 до 3,19]. CI нашего первичного анализа включал нулевое значение. При анализе чувствительности ни использование более широкой когорты с отобранным набором риска, ни упрощение нашего определения исхода для включения любого посещения больницы существенно не изменили интерпретацию наших результатов, но сузили доверительные интервалы, особенно когда оба подхода были объединены (OR = 0,25). ; 95% ДИ: от 0,08 до 0,76). 

Статья очень большая, выбрал только некоторые места, которые более/менее понятны неподготовленному читателю, для специалистов ссылка:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe9403

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded