budetlyanin108

Categories:

Мелатонин может снизить риск и помочь в лечении C19 и других вирусных инфекций с РНК

Ретроспективный анализ 791 интубированного пациента с C19 показал, что после поправки на соответствующие демографические данные и сопутствующие заболевания у пациентов, получавших мелатонин, был значительно более низкий риск смертности (HR: 0,131, 95% CI: 0,076–0,223), что предполагает сильное противовоспалительное действие. 1 Такой эффект можно было ожидать в свете способности мелатонина активировать экспрессию молчащего информационного регулятора 1 (Sirt1) - деацетилазы, которая, как известно, подавляет активность фактора транскрипции провоспалительного ядерного фактора каппа B (NF-kappaB) - и также активируют ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 (Nrf2), который способствует транскрипции ряда антиоксидантных белков. 2–4Более того, недавняя эпидемиология предполагает, что использование мелатонина может снизить риск заражения C19. Недавнее ретроспективное исследование, в котором изучались данные 26 799 субъектов в реестре C19 и использовалось сопоставление оценок склонности для учета ряда ковариант, было обнаружено, что текущие добавки с мелатонином были связаны со значительным 28% снижением риска серологически определяемого C19 инфекция. Среди чернокожих американцев снижение риска составило 52% (OR = 0,48, 95% ДИ от 0,31 до 0,75). 5 Основа этого снижения риска C19 неясна, особенно потому, что активность Sirt1, которую способствует мелатонин, как известно, транскрипционно усиливает экспрессию ACE2 - рецептора клеточной мембраны для C19. 6 7

Sirt1, индуцированный мелатонином, может усиливать вирусно-опосредованную активацию митохондриальных противовирусных сигналов (MAVS)

Вот возможное объяснение. Мелатонин через свои мембранные рецепторы индуцирует ядерную транслокацию ретиноидного  орфанного рецептора альфа (RORα); RORα, в свою очередь, способствует транскрипции гена, кодирующего часовой фактор транскрипции мозга и мышечного ARNT-подобного 1 (Bmal1). Bmal1 активирует транскрипционную экспрессию ряда белков, включая Sirt1 и Nrf2. 2 8 9 Белок MAVS является ключевым медиатором в пути восприятия двухцепочечной РНК, что приводит к активации фактора регуляции интерферона 3 (IRF3) и индукции интерферонов 1 типа; его полиубиквитинирование K63 через TRIM31, запускаемое вышестоящими детекторами цитозольной двухцепочечной РНК, таких как белок 5 и RIG1, ассоциированный с дифференцировкой меланомы, позволяет ему образовывать мультимеры, которые способствуют активирующему фосфорилированию IRF3, что, в свою очередь, индуцирует интерфероны 1 типа. 10–12 Но убиквитиназа опухоли яичников ubiquitinase 3 (OTUD3) противодействует этой активации за счет деубиквитинирования MAVS. 13Активность OTUD3 в этом отношении зависит от ацетилирования его Lys129; Sirt1 может удалить эту ацетильную группу, выключить активность OTUD3 и тем самым усилить вирусную активацию MAVS и индукцию интерферона 1 типа. 13 По причинам до сих пор неясным, вирусная инфекция РНК заставляет Sirt1 связываться с OTUD3, так что последний деацетилируется и тем самым инактивируется, делая возможным полиубиквитинирование K63 MAVS и последующее образование мультимеров. 13 рисунок 1 пытается прояснить эти отношения.

Рисунок 1

Как мелатонин регулирует индукцию интерферонов 1 типа и генов, стимулированных интерфероном (ISG), ингибируя OTUD3 и способствуя удержанию HMGB1 в ядре, одновременно борясь с воспалением посредством ингибирования активности NF-kB, повышения регуляции Nrf2 и предотвращения внеклеточного высвобождения HMGB1.

Однако чистый эффект Sirt1 на опосредованный интерфероном противовирусный иммунитет осложняется тем фактом, что Sirt1 ингибирует транскрипционную активность NF-kappaB; NF-kappaB также функционирует ниже MAVS, способствуя индукции интерферонов 1 типа. 11 14 15 Клеточный ответ на РНК-вирусы обычно активирует IRF3, NF-kappaB, ATF2 и c-Jun, каждый из которых может связываться с промотором гена интерферона-β и способствовать его транскрипции. Однако есть доказательства того, что активация IRF3 в отсутствие активации NF-kappaB, ATF2 или c-Jun может управлять транскрипцией гена интерферона-β. 16Примечательно, что в клетках HEK293T, инфицированных вирусом Сендай, трансфекция Sirt1 более чем удваивает экспрессию мРНК интерферона-β1, несмотря на потенциальное ингибирующее влияние Sirt1 на активность NF-kappaB. 13 Аналогичным образом ресвератрол, активатор Sirt1, удваивает индукцию мРНК интерферона-β в клетках Huh7, инфицированных вирусом денге. 17

В свете того факта, что мелатонин усиливает экспрессию Sirt1 посредством активации Bmal1, уместно, что нокаут Bmal1 у мышей ухудшает их способность контролировать легочные инфекции с помощью вирусов Сендай и РНК гриппа. 18

Sirt1 может также усиливать ответ на интерфероны, предотвращая ядерный экспорт высокоподвижного блока 1 группы (HMGB1).

Активность Sirt1 может также усиливать противовирусный ответ, вызываемый интерферонами 1 типа. В ответ на воспалительные сигналы или определенные вирусные инфекции белок HMGB1 молекулярной структуры, связанный с повреждениями, гиперацетилируется, вызывая его экспорт из ядра и способствуя его высвобождению из клетки. 19 Комплекс p300 / CBP-ассоциированный фактор ацетилазы может опосредовать это ацетилирование, как было продемонстрировано на клетках, инфицированных вирусом денге. 20 Обращая вспять такое ацетилирование, Sirt1 имеет тенденцию удерживать этот белок в пределах ядра, где, как было показано, он усиливает транскрипцию антивирусных генов, стимулированных интерфероном 1 типа. 17 21 22 В этом отношении было показано, что HMGB1 ассоциируется с промоторной областью интерферон-стимулированного гена MxA. 17Действительно, ацетилирование HMGB1, вызванное вирусной инфекцией, может представлять собой вирусную уловку для подавления экспрессии этих антивирусных генов. Следовательно, меры, которые увеличивают активность Sirt1, могут как усиливать опосредованную РНК-вирусом индукцию интерферона-β, так и повышать чувствительность клеток к противовирусной активности этого цитокина. Рисунок 1 суммирует эти пути.

Высвобождение HMGB1 из инфицированных вирусом клеток стимулирует воспалительную активацию близлежащих миелоидных клеток, поскольку он может действовать как агонист toll-подобного рецептора 2 (TLR2), toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE). ) рецепторы. 23 Было достоверно утверждено, что высвобождение HMGB1 может играть ключевую роль в запуске или обострении легочного воспаления при инфекции C19. 24–26 Sirt1-опосредованное удержание HMGB1 в ядре может представлять один важный механизм, посредством которого введение мелатонина способствует разрешению инфекции C19. Кроме того, как уже отмечалось, Sirt1 противодействует синтезу провоспалительных цитокинов за счет своего ингибирующего воздействия на активность NF-kappaB, которая находится ниже рецепторов, активируемых HMGB1.

Клинически активность Sirt1 также может быть усилена такими агентами, как метформин, которые активируют AMP-активированную киназу; это отражает способность аденозин-AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) индуцировать никотинамид-рибозилтрансферазу, фермент, ограничивающий скорость биосинтеза облигатного субстрата Sirt1 NAD +. 27 28 Однако AMPK также подавляет механистическую мишень активности комплекса рапамицина 1 (mTORC1), которая необходима для синтеза интерферона 1 типа, и этот эффект, по-видимому, преобладает. 29 Что касается фитохимического ресвератрола, который, как сообщается, активирует Sirt1 в исследованиях на грызунах, его фармакокинетика при пероральном введении людям слишком плохая, чтобы он мог быть клинически полезным в этом отношении. 30 31Тем не менее, интригует тот факт, что этот активатор Sirt1 продемонстрировал противовирусное действие против ряда вирусов в исследованиях на грызунах и культурах клеток. 32

Эти соображения позволяют предположить, что добавление мелатонина может помочь предотвратить и контролировать инфекции РНК-вируса за счет усиления индукции опосредованного вирусом интерферона 1 типа; мелатонин может также усиливать противовирусную активность этих интерферонов, поддерживая ядерную локализацию HMGB1. Эти гипотезы должны быть легко проверены на животных моделях вирусной инфекции и, в случае подтверждения, могут указать на другое ценное клиническое применение этого безопасного и доступного нейрогормонового нутрицевтика.

К нутрицевтической профилактике вирусных инфекций

В более общем плане было бы целесообразно определить простой режим нутрицевтики, который мог бы снизить риск C19 и ряда других вирусных инфекций. Появляется все больше доказательств, как случай-контроль, так и экологических, что повышенный уровень витамина D не только заметно улучшает клиническое течение C19, но также связан со снижением риска клинически определяемой инфекции. 33 34 Возможно, это может отражать повышенную выработку легкими дефенсинов, таких как кателицидин, производство которого обеспечивается кальцитриолом, который может синтезироваться в клетках легких, которые экспрессируют 25-гидроксивитамин D 1-α гидроксилазу в ответ на воспаление. 35 36 Кателицидин не только бактерициден, но также разрушает вирусы в оболочке, такие как SC0V2 и грипп. 37–39Эпидемиологические исследования коррелировали более высокий статус витамина D с более низким риском гриппа и инфекций верхних дыхательных путей. 40 41 C19 эпидемиология также предполагает , что более высокий статус цинка связан как с лучшей клинического течения этого заболевания и снижения риска инфицирования. 42 43 Было обнаружено, что добавки цинка, особенно у пожилых людей, которые более склонны к плохому статусу цинка, усиливают приобретенный антиген-специфический иммунитет, а также оказывают противовоспалительное действие; такие добавки для пожилых людей были связаны с заметным снижением общего числа инфекций в 12-месячном рандомизированном контролируемом исследовании. 44 45Говоря более предположительно, добавление глюкозамина или источников кверцетина с высокой абсорбцией может иметь потенциал для усиления интерферонового ответа типа 1 и снижения риска вирусных инфекций. 46–49 Следовательно, есть основания полагать, что программа приема добавок, включающая витамин D, цинк, мелатонин и, возможно, дополнительные нутрицевтики, может снизить риск C19 и ряда других вирусных инфекций и помочь в борьбе с ними.

Что касается дозирования мелатонина, следует признать, что при использовании в контексте вызванного вирусами цитокинового шторма несколько дневных доз могут быть подходящими для оптимизации его противовоспалительной эффективности. Действительно, недавняя серия случаев из 10 пациентов с пневмонией C19 отметила, что добавление мелатонина (36–72 мг в день в четыре приема) было связано с сокращением продолжительности пребывания в больнице, смертности и искусственной вентиляции легких. 50 Крупное ретроспективное исследование использования мелатонина у интубированных пациентов с C19, процитированное выше, не проясняет используемые режимы дозирования. 1 Принимая во внимание, что при использовании в профилактическом режиме дозировка перед сном уместна, чтобы не нарушать циркадный ритм.

https://openheart.bmj.com/content/8/1/e001568?fbclid=IwAR3z68UxFfXYRnhRLIArPQBynaxjyuPFXr1h5ZYGc5SbhJHhZ7w_bAU1UnE

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded