Почему мы используем антагонисты гистаминовых рецепторов H1 для лечения C19

Это обзорная статья поможет вам разобраться в нюансах применения лоратадина/кларитина в наших таблицах. 

SC0V2(далее КВ2) задействует рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) КВ2 для входа и трансмембранную сериновую протеазу (TMPRSS2) для прайминга S-белка. После попадания в клетку КВ2 впоследствии поглощается эндосомами, а затем сливается с лизосомными мембранами. В конце концов, вирионы КВ2 высвобождаются из клетки посредством экзоцитоза ( рис. 1 ) [ 6 ]. Инфекция КВ2 может вызывать тяжелые респираторные патологии и повреждения легких [ 7 ]. Тяжесть повреждений легких коррелирует с выработкой цитокинового шторма макрофагами во время инфекции КВ2. Высокие уровни цитокинов, включая IL-2, IL-10, GCSF, IP-10, MCP-1, IL-7, TNF-α и MIP-1A, наблюдались у пациентов с C19 с высоким риском смерти [ 1]. Параллельно повышенная концентрация периваскулярных и перегородочных тучных клеток была обнаружена в посмертных биопсиях легких C19 [ 8 ]. Тучные клетки синтезируют и секретируют медиаторы воспаления, включая гистамин. Роль тучных клеток в инфекции КВ2 часто обсуждается [ 9 , 10 , 11 , 12 ]. Еще предстоит выяснить, вносит ли гистамин, выделяемый в результате активации тучных клеток во время инфекции КВ2, тяжесть повреждения легких.

 В большинстве случаев избыточная воспалительная реакция легких, вызванная КВ2, носит самокомпетентный характер; однако у некоторых пациентов он несбалансирован и некомпетентен, при этом возраст и сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертензия или диабет, считаются факторами риска. Как следствие, эти пациенты нуждаются в госпитализации и нуждаются в соответствующем лечении. Учитывая облегчение воспалительной реакции и сопутствующих повреждений легких, пациентам с C19 назначают противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или кортикостероиды) с различными схемами лечения [ 17 , 18 ]. Однако существуют дебаты относительно их клинического использования у пациентов с C19 [ 19 , 20]. Например, было обнаружено, что ибупрофен, безрецептурный препарат, используемый для лечения боли и лихорадки при C19, повышает уровень ACE2 [ 21 ]. Что касается кортикостероидов, недавнее исследование показало, что низкие дозы дексаметазона, особенно у тяжелобольных пациентов с C19 (т.е. госпитализированных в ОИТ пациентов с респираторным дистресс-синдромом), значительно улучшают выживаемость пациентов [ 22 ]. Тем не менее, это может нарушить иммунную систему у пациентов с C19 [ 23 , 24 , 25 ].

Гистамин и его рецепторы играют важную роль в прогрессировании различных аллергических заболеваний [ 26 ]. Примечательно, что рецептор гистамина H1 (рецептор H1), как сообщается, регулирует аллергические реакции легких; поэтому его антагонисты использовались для лечения воспаления дыхательных путей [ 27 ]. Помимо своей роли в опосредовании воспаления дыхательных путей, наша недавняя экспериментальная работа определила, что дептропин, классический антагонист рецептора H1, используемый для лечения астматических симптомов, сильно ингибирует репликацию вируса гепатита E [ 28 ]. Наряду с нашим открытием, растущее количество доказательств также продемонстрировало, что антагонисты рецептора H1 могут ингибировать различные инфекции вируса РНК [ 29 , 30]. В этом обзоре мы кратко суммируем новое использование антагонистов рецептора H1 в борьбе с инфекцией КВ2. Также обсуждаются потенциальные противовирусные механизмы антагонистов рецептора H1 на КВ-2.

Перепрофилирование лекарств от C19

Несмотря на разработку противовирусных препаратов и эффективных стратегий в@кцинации, вирусные заболевания остаются серьезной угрозой для здоровья человека, особенно потому, что зоонозные резервуары постоянно приводят к появлению новых вариантов вирусов [ 31 ]. Инфекция КВ2, последняя из серии вирусных вспышек, превратилась в ключевую угрозу для здоровья человека. Однако конкретного одобренного лечения этого заболевания не существует. Перепрофилирование лекарств (также известное как репозиционирование или повторное открытие) вызвало большой интерес к поиску лекарств, которые можно легко использовать для лечения C19. Эта стратегия ускоряет обычный процесс разработки лекарств, тестируя лекарство для медицинского применения, которое отличается от его первоначальных показаний. На сегодняшний день несколько аналогов нуклеотидов были перепрофилированы для лечения пациентов с C19

Интерфероны типа I (IFN) представляют собой хорошо изученные цитокины с мощной противовирусной активностью, которые действуют не путем прямого воздействия на вирус, а путем активации врожденного иммунитета. Однако, поскольку IFNs, по-видимому, усугубляют воспалительный ответ при прогрессировании C19 в тяжелую форму [ 53 ], время и период применения IFNs следует рассматривать с осторожностью. Более того, лечение IFN может фактически увеличить проникновение КВ2 в клетки за счет увеличения экспрессии рецептора ACE2 

Гистамин и C19

Тучные клетки играют решающую роль в предотвращении паразитарных, бактериальных и вирусных инфекций. Интересно, что два основных фактора хозяина для проникновения КВ2, рецептор ACE2 и TMPRSS2, также экспрессировались на тучных клетках [ 12 ]. Инфекция КВ2 активирует тучные клетки, что приводит к высвобождению гистамина и других медиаторов воспаления [ 13 ]. Гистамин - это эндогенный биогенный амин, который содержится в легких, коже и желудочно-кишечном тракте и опосредует воспалительную реакцию. Рецепторы гистамина относятся к классу рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), и были идентифицированы четыре различных рецептора гистамина (рецептор H1, рецептор H2, рецептор H3 и рецептор H4) [ 26]. Обнаружено, что рецептор H1 экспрессируется в периферических тканях, а также в центральной нервной системе, опосредуя несколько аллергических реакций [ 26 ]. Рецептор Н2 сильно экспрессируется в тканях желудка, стимулируя секрецию желудочной кислоты и опосредуя перистальтику желудочно-кишечного тракта [ 66 ]. Рецептор H3 в основном экспрессируется в центральной нервной системе и, в меньшей степени, в периферической нервной системе, где он контролирует высвобождение различных нейротрансмиттеров [ 67 ]. Рецептор H4 в большом количестве обнаружен в костном мозге и лейкоцитах, где он регулирует хемотаксис тучных клеток [ 26 ].До 20% пациентов с C19 развивают тяжелое клиническое течение в результате чрезмерной воспалительной реакции в легких. Обостренное воспаление легких было связано с высвобождением гистамина во время инфекции КВ2 [ 13 ] ( рис. 2 A). Рецептор H1 представляет собой рецептор Gαq / 11, содержащий семь трансмембранных доменов и внеклеточный NH2-концевой гликозилированный домен. Установлено, что связывание гистамина с рецептором H1 регулирует воспаление легких [ 68 ]. У людей уровни цитокинов Th2 тесно связаны с воспалительной реакцией, наблюдаемой при астме. Предыдущее исследование показало, что индуцированный аллергеном H1R - / -у мышей были более низкие уровни цитокинов Th2 в легких по сравнению с мышами WT, что указывает на критическую роль H1R-опосредованного рекрутирования Th2-клеток в места аллергического воспаления [ 68 ]. Более того, было обнаружено, что гистамин может усиливать ответ Th1-типа через рецептор H1; однако ингибирование ответов Th1 и Th2 гистамином наблюдалось через рецепторы H2. Следовательно, блокада рецептора H1 может подавлять высвобождение гамма-интерферона и может быть эффективной при подавлении воспаления, вызванного инфекцией КВ2 [ 69 ].

Ингибирование КВ2 антагонистами рецептора H1.

4.1. Исследование in vitro и in Silico

Появляются новые данные о том, что антагонисты рецептора H1 имеют большие перспективы в качестве лекарств против КВ2. Исследование in silico показало, что мизоластин демонстрирует превосходное сродство связывания при стыковке с про- кристаллической структурой протеазы M КВ2 [ 70 ]. Доксепин, антагонист рецептора H1, может предотвращать проникновение псевдовируса КВ2 в организм человека. Клетка ACE2-HEK293T со сниженной частотой инфицирования на 25,82% [ 71 ]. Противовирусный эффект доксепина может зависеть от его ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина [ 72], который требует дальнейшего изучения. Было показано, что гидроксизин, дифенгидрамин и азеластин оказывают прямую противовирусную активность в отношении КВ2 в модели, в которой лентивирус, псевдотипированный поверхностным гликопротеином КВ2, использовался для заражения экспрессирующих ACE2 клеток HEK293 [ 73 ]. Также было показано, что одобренные препараты, такие как клемастин и клоперастин, сильно ингибируют КВ2 в клетках Vero [ 51 ]. Эбастин и меквитазин ингибировали КВ2 в клетках Vero со значениями IC50 6,92 и 7,28 мкМ соответственно [ 74 ]. Следует отметить, что противовирусная активность эбастина зависит от типа клеток, при этом эффект против КВ2 в клетках Vero в десять раз меньше, чем в клетках Huh7.5 [ 46]. Лоратадин - антагонист рецептора H1, назначаемый для лечения сенной лихорадки и других аллергических заболеваний. Недавно сообщалось, что лоратадин ингибирует КВ2 с IC50 15,13 мкМ в клетках Caco-2 [ 75 ]. Дезлоратадин может предотвращать проникновение вируса псевдотипа КВ2 в клетки HEK293T с избыточной экспрессией ACE2, а противовирусный эффект дезлоратадина был сильнее по сравнению с лоратадином [ 76 ]. Более того, было обнаружено, что гидрохлорид клемизола ингибирует КВ2 (штамм BavPat1) в клетках Caco-2 [ 77 ]. Было высказано предположение, что прометазин и терфенадин блокируют эндоцитоз КВ2 в респираторном эпителии [ 78 ]. Антагонист рецептора H1 второго поколения, рупатадин, также был перепрофилирован для лечения С19 [ 79 ,80 ]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить противовирусную эффективность антагонистов рецептора H1 в отношении КВ2 в эпителиальных клетках легких ( рис. 2 ).

4.2. Исследование на уровне пациента

Недавние эпидемиологические исследования показали, что пациенты, принимающие антагонисты рецептора H1, более устойчивы к инфекции КВ2 [ 73 ]. Более того, обсервационное исследование в регионе Таррагона в Испании (79 083 человека в возрасте старше 50 лет) показало, что риск заражения КВ2 (частота положительных результатов ПЦР) в группе антагонистов рецептора H1 значительно ниже [ 85 ]. Кроме того, лечение антагонистами рецептора H1 плюс азитромицин может предотвратить развитие тяжелого заболевания у пожилых пациентов, инфицированных КВ2 [ 86]. Цетиризина гидрохлорид является антагонистом рецептора H1 второго поколения. Недавно были получены доказательства того, что блокирование рецепторов H1 / H2 цетиризином и фамотидином облегчает легочные симптомы у пациентов с C19. Облегчение легочных симптомов предположительно связано с их ролью в минимизации гистаминового цитокинового шторма [ 87 ]. Помимо цетиризина, отчет о клиническом случае показал, что лечение лоратадином (10 мг в день) вместе с местным 0,1% кремом триамцинолона полностью разрешило сыпь, начальный симптом инфекции C19 у 54-летней женщины.

Роль других антагонистов гистаминовых рецепторов.

Подобно антагонистам рецептора H1, антагонисты рецептора H2 могут также ингибировать различные вирусы, включая HCV и ВИЧ [ 89 ]. Результаты молекулярного докинга показали, что антагонисты Н2-рецепторов (циметидин, фамотидин, низатидин и ранитидин) могут связываться со структурными белками КВ2. Более того, результаты показали, что фамотидин и циметидин более склонны к связыванию вирусных белков по сравнению с низатидином и ранитидином. Кроме того, анализ обогащения киназ предсказал, что гены, такие как ERK, SMAD и MAPK, участвуют в противовирусной активности фамотидина и циметидина против КВ2 [ 89 ]. В дополнение к моделированию in-silico предыдущее ретроспективное когортное исследование показало, что лечение фамотидином в значительной степени связано со снижением риска смертности [ 90]. Еще одно ретроспективное исследование продолжается, чтобы оценить влияние этих антагонистов рецепторов H2 на показатели положительности и клинические исходы C19 (NCT04834752). Недавно нерандомизированное неконтролируемое клиническое исследование показало, что лечение цетиризином в сочетании с фамотидином было эффективным при благоприятном прогнозе [ 87 ]. Фактически, существуют противоречивые результаты относительно эффективности фамотидина против инфекции КВ2. Тематическое исследование госпитализированных пациентов с C19 показало, что использование фамотидина облегчает клинические симптомы C19 в течение ночи [ 14 ]. Однако исследование in vitro показало, что фамотидин не может подавлять инфекцию КВ2 на модели органоидов кишечника человека, полученной из плюрипотентных стволовых клеток [ 91]. Следует отметить, что улучшение симптомов C19 было связано с пероральным приемом высоких доз фамотидина. Десять пациентов с C19 получали фамотидин в высоких дозах перорально в течение 11 дней (80 мг три раза в день). После лечения у всех пациентов улучшились клинические проявления C19, включая повышение периферической сатурации кислорода [ 92 ]. Однако фамотидин рекомендуется вводить внутривенно из-за его плохой абсорбции в желудочно-кишечном тракте и объема распределения. Кроме того, хотя фамотидин обычно используется как безопасный препарат во многих странах, при приеме этого препарата наблюдалось усиление делирия [ 93]. В совокупности эффективность и способ введения фамотидина пациентам с C19 требуют дальнейшей оценки. Помимо рецептора H2, рецептор H4 также был идентифицирован как потенциальная мишень для C19 [ 94 ]. Было высказано предположение, что комбинация антагонистов рецепторов H1 и H4 более эффективна в уменьшении воспаления легких, вызванного КВ2 [ 90 ].

6. Возможные механизмы антагонистов рецептора H1 против КВ2

Доклинические данные предполагают, что антагонисты рецептора H1 ограничивают проникновение вируса Эбола / Марбург [ 95 ] или вируса гепатита С (HCV) [ 96 ], даже если молекулярные пути, объясняющие эти противовирусные эффекты, остаются в значительной степени неясными. Например, было обнаружено, что дифенилпиперазины (например, хлорциклизин, циклизин и гидроксизин), циклогептенпиперидины (например, ципрогептадин, кетотифен, лоратадин и дезлоратадин) и фенотиазины (например, меквитазин и тримепразин ингибируют проникновение HCV) . Интересно, что потенциальные анти-HCV механизмы этих препаратов, вероятно, не зависят от рецептора H1 [ 97 ].

6.1. Вмешательство на ранней стадии инфекции КВ2

Как и в случае с HCV и лихорадкой Эбола, антагонисты рецептора H1 могут также подавлять инфекцию КВ2 посредством вмешательства на ранней стадии репликации вируса. Это может предотвратить проникновение КВ2 в клетку-хозяина посредством связывания ACE2 [ 73 ]. Более того, данные показали, что антагонисты рецептора H1 могут ингибировать инфекцию КВ2 посредством связывания сигма-рецептора-1 (для гидроксизина и дифенгидрамина), шаперонного белка, резидентного эндоплазматического ретикулума, участвующего в ранних этапах репликации КВ2 [ 51 , 73 ]. Гепарин относится к молекулам гликозаминогликанов, которые включают сульфат гепаран. Во время проникновения вируса было продемонстрировано, что спайковый белок КВ2 взаимодействует как с клеточным гепарансульфатом, так и с ACE2 [ 16]. Следовательно, нарушение взаимодействия между гепарансульфатом и спайк-белком экзогенными и конкурентными миметиками гепарина может ограничить проникновение вируса КВ2 в клетку, что приведет к подавлению воспалительных реакций [ 98 ]. Было показано, что гистамин способен связываться с гепарансульфатом [ 99 , 100 ]. Интересно исследовать участие гепарансульфата в опосредованной антагонистом рецептора H1 активности против КВ2.В отличие от рецептора H1, предложенные механизмы против КВ2 для антагонистов рецептора H2 - это ингибирование трансмембранной сериновой протеазы 2 типа (TMPRSS2) и 3-химотрипсин-подобной протеазы (3CLpro) фамотидином [ 101 ]. Однако недавнее исследование показало, что основной механизм действия фамотидина для облегчения симптомов C19 объясняется его целевым воздействием на активность рецептора H2 и, вероятно, не зависит от других рецепторов гистамина, определенных с помощью конкурентного анализа [ 14 ]. Совсем недавно результаты молекулярного докинга предполагают, что фамотидин и циметидин ингибируют репликацию КВ2 посредством ингибирования неструктурных белков, включая NSP3, комплекс NSP7 / 8 и NSP9 [ 89]. Механизмы действия фамотидина против КВ2 требуют дальнейшего уточнения.

6.2. NF-κB-опосредованная противовирусная активность антагониста рецептора H1

Активация клеточного воспаления наблюдалась после связывания гистамина с рецептором H1. Эта активация опосредована фосфолипазой C (PLC) [ 82 ], протеинкиназой C (PKC) и сигнальными путями NF-κB ( Рисунок 2 B) [ 102 ]. Наша недавняя экспериментальная работа продемонстрировала, что дептропин может сильно ингибировать репликацию HEV. Анти-HEV эффект дептропина требует ингибирования активности NF-κB и, вероятно, не является обязательным для рецептора H1 [ 28 ]. Интересно, что активация NF-κB в эпителиальных клетках легких, как было обнаружено, облегчает распространение КВ2, а антагонисты рецептора H1 способны подавлять активацию NF-κB в эпителиальных клетках легких [ 81 , 84]. Приведенные выше данные вместе побуждают нас предположить, что потенциальный механизм, с помощью которого антагонисты рецептора H1 ингибируют КВ2, может включать их ингибирующие эффекты на NF-κB [ 28 ]. Следует отметить, что антагонисты рецептора H1 могут ингибировать NF-κB посредством зависимых от рецептора H1 и независимых механизмов [ 84 ]. Роль рецептора H1 и сигнального пути NF-κB в опосредованном антагонистами рецептора H1 эффекте против КВ2 интригует и требует дальнейшего изучения.

6.3. Другие возможные противовирусные механизмы

Однако наблюдение, что антагонисты рецептора H1 обладают противовирусным действием, также хорошо согласуется с недавними наблюдениями о том, что действие рецептора H1 в физиологии намного шире, чем общепринятая точка зрения, согласно которой такое действие в основном ограничивается аллергическим воспалением. Эндогенный гистамин стимулирует биосинтез олеоилэтаноламида в печени через активацию рецептора H1, регулируя кетогенез печени [ 103 ]. Эпидемиологические данные, а также доклинические исследования показывают, что антагонисты рецептора H1 связаны с повышенным потреблением пищи, массой тела и ожирением [ 104 ]. Было также показано, что рецептор H1 играет жизненно важную роль в контроле клеточного метаболизма. Генетическая делеция рецептора H1 у мышей приводит к увеличению абдоминального ожирения и непереносимости глюкозы [105 ]. Метаболизм и иммунные ответы - это два фундаментальных биологических процесса, которые защищают клетку-хозяина от вирусной инфекции. Интересно, что было высказано предположение, что рецептор H1 может модулировать врожденный иммунитет помимо своей роли в регуляции аллергических реакций [ 106 ]. Таким образом, блокирование рецептора H1 его антагонистами может влиять на репликацию КВ2 через посредничество перекрестного взаимодействия между метаболизмом и иммунными ответами.

Однако следует также отметить, что антагонисты рецептора H1 первого поколения не являются строго селективными в отношении рецептора H1. Они способствуют развитию ряда дофаминергических и холинергических реакций, что приводит к значительным побочным эффектам в центральной нервной системе из-за их способности проникать через гематоэнцефалический барьер [ 107]. Более того, они способны регулировать сердечные каналы, что приводит к широкому спектру побочных эффектов, включая седативный эффект, бессонницу и гиперактивность [ 108 ]. Кроме того, антагонисты рецептора H1 были связаны с увеличением предрасположенности к судорогам [ 109 ]; поэтому антагонисты рецептора H1 в большинстве случаев не рекомендуется назначать пациентам с C19 с эпилепсией или фебрильными припадками. Еще одним фактором, который может препятствовать клиническому применению антагонистов рецептора H1 при C19, является нарушение врожденного иммунного ответа этими препаратами [ 110 ].

Как упоминалось выше, и лоратадин, и дезлоратадин могут подавлять инфекцию КВ2. Они представляют собой антагонисты рецептора H1 нового поколения, которые обладают высокой селективностью по отношению к рецептору H1 с меньшими побочными эффектами со стороны центральной нервной системы. Помимо их роли в уменьшении воспаления легких, вызванного гистамином, они могут подавлять ряд других воспалительных процессов [ 76], что делает их идеальными лекарствами для снятия избыточной воспалительной реакции C19.

https://www.mdpi.com/1422-0067/22/11/5672/htm

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/