budetlyanin108

Category:

Распыление глутатиона и N-ацетилцистеина(АЦЦ) в качестве адъювантной терапии при возникновении C19

Биологические эффекты глутатиона и N-ацетилцистеина

Как уже говорилось ранее, иммуновоспалительные механизмы, вовлеченные в патофизиологию КВ2, привели ученых к выводу, что дисульфидно-тиоловый баланс имеет решающее значение для проникновения вируса в клетку-хозяина. Окислительный стресс остается ключевым фактором в процессе этого заболевания, играя решающую роль в балансе гомеостаза [ 37 , 46 , 47 , 48 ]. Таким образом, антиоксиданты, такие как глутатион (GSH) и его предшественник, N-актеилцистеин (NAC), были рассмотрены для лечения этого состояния, учитывая их влияние на связывание вирусного белка с белком рецептора ACE2 клетки-хозяина, который специфически вовлечен в SC0v2(КВ2) инфекция [ 37 , 41 , 48 ].

GSH (γ-L-глутамил-L-цистеин) обнаружен в цитозольном компартменте большинства клеток организма [49] . Этот трипептид состоит из трех аминокислот: глицина, цистеина и глутамата. GSH действует на несколько ферментных систем в организме, которые помогают устранять свободные радикалы и выводить токсины из жирорастворимых компонентов [50] . Он также играет метаболическую роль в различных биохимических процессах, включая транспорт аминокислот, синтез ДНК и улучшение иммунной системы [51] . В эпителиальной выстилочной жидкости нижних дыхательных путей GSH является первой линией защиты от окислительного стресса [51]. Концентрации в 140 раз выше, чем в сыворотке, и изменения метаболизма GSH в легких считаются центральными в контексте воспалительных заболеваний легких 52 , 53 , 54 . Было продемонстрировано, что NAC улучшает окислительно-восстановительный статус, особенно в условиях окислительного стресса, ключевого явления при КВ2 [6] . Фактически, ранее было высказано предположение, что дефицит эндогенного GSH в целом отражает важный фактор патогенеза различных заболеваний через механизмы, включающие окислительный стресс и воспаление. Кроме того, основные факторы риска более агрессивных форм и летальных проявлений C19 проявляются именно в популяции, которая естественно представляет собой естественное или патологическое истощение GSH.[48] . Предшественник глутатиона также активирует дополнительные механизмы, которые полезны для улучшения патофизиологических путей вирусной атаки и последующего иммуномодулирующего воспалительного ответа. Он может увеличивать пролиферативный ответ Т-клеток, ингибировать воспалительный путь NLRP3 (IL1B и IL18) и снижать уровень TNF в плазме [55]. Согласно Zhou et al [56], NAC снижает IBF-альфа, IL-1b, IL-6, IL- 8, уровни IL-10, IL-17 в сыворотке крови у пациентов с сепсисом, тяжелыми ожогами, острой печеночной недостаточностью, а также могут снизить эффективность цитокинового шторма, тем самым ослабляя пагубное воздействие КВ2 на мультисистемный орган. отказ.

Помимо того, что NAC является мощным антиоксидантом и противовоспалительным агентом, он продемонстрировал способность действовать как муколитический агент, еще более усиливая его роль при заболеваниях легких [57] . Хотя это признается в рекомендациях Американского торакального общества и Европейского респираторного общества, необходимо провести более надежные исследования для дальнейшего выяснения его применимости [58] . Гранджин и др. В ходе своего метаанализа восьми испытаний пришли к выводу, что пероральная доставка НАК(АЦЦ) в дозах от 400 до 1200 мг в день до всего 600 мг три раза в неделю оказалась лучше плацебо при лечении хронического бронхита. Они также отметили снижение количества обострений на 23% [59] .

Репин и др. Рассмотрели положительные эффекты NAC при хронической обструктивной болезни легких и выяснили, что она напрямую связана с улучшением симптомов, уменьшением числа вирусных инфекций и бактериальной колонизации дыхательных путей [60] .

И NAC, и GSH привлекли внимание своей терапевтической эффективностью в различных условиях, учитывая их мультимодальный механизм действия. НАК, наиболее известный в прошлом как противоядие от отравления ацетаминофеном, с тех пор считается потенциальным терапевтическим агентом при психиатрических, неврологических, инфекционных, аддиктивных и легочных заболеваниях [57] .

Что касается механизмов действия, исследования показали, что концентрация GSH в плазме крови не изменяется, за исключением местного, с более выраженным воздействием на верхние и нижние дыхательные пути. Преобладающий механизм объясняется его антиоксидантными свойствами, которые обеспечивают защиту от окислительного повреждения в попытке восстановить равновесие в дыхательных путях. В большинстве исследований не удалось продемонстрировать изменения маркеров окисления при использовании GSH. Дополнительные объяснения эффектов GSH могут включать улучшенную защиту хозяина, такую ​​как увеличение цитотоксических лимфоцитов и лучшую оксигенацию. Интересно, что вдыхание GSH дает клинически значимые результаты при большинстве изученных заболеваний. В частности,[61] .

Пути администрирования

При воспалительных заболеваниях легких добавление экзогенных источников GSH может помочь снизить содержание оксидантов. Несколько клинических исследований пришли к выводу, что пероральное введение GSH было неэффективным для повышения уровня в плазме здоровых людей [62] , тогда как внутривенное введение увеличивает его уровни в легочной эпителиальной выстилочной жидкости, хотя и на короткий период времени [63] . Из-за его универсальности дозировка и способ введения NAC варьировались. Например, в случае уравновешивания ацетаминофена, которое на сегодняшний день является наиболее традиционным и проверенным временем применением НАК, его часто вводят в виде внутривенной инфузии в дозе 100–150 мг / кг вместе с глюкозой или физиологическими растворами [64] .

При использовании при легочных заболеваниях более подходящими могут быть пероральная доставка [65] или распыление [66] с водой или физиологическим раствором или в форме таблетки или капсулы. Препараты для местного применения обычно доступны в виде препаратов с концентрацией 200 мг / мл и всасываются в системный кровоток из места введения. Биодоступность NAC при пероральном приеме составляет примерно 6-10% из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении, при этом T max составляет 1-2 часа после приема [67] . Он и др. Идентифицировали амидное производное NAC, N-ацетилцистеинамид (NACA) у мышей в качестве многообещающего предшественника NAC, который увеличивает биодоступность до 67% и увеличивает способность пополнять запасы GSH в 3-4 раза [68]. Хотя пероральное дозирование, по-видимому, достаточно хорошо переносится, сообщалось о легких желудочно-кишечных симптомах, таких как тошнота, рвота и диарея, в зависимости от дозы. Например, Mardikian et al [69] сообщили о возникновении некоторых легких побочных эффектов при пероральных дозах NAC 1200, 2400 и 3600 мг / день , что согласуется с выводами Berk et al [ 70 , 71 ], которые оценивали суточная доза 2 г НАК (1000 мг два раза в день), а также некоторые легкие побочные эффекты.

Более того, пероральное введение GSH может быть более дорогим, чем добавление цистеина и глицина, а его системная биодоступность может быть низкой из-за его естественного разложения в пищеварительном тракте. Следовательно, его пригодность для использования в большой популяции может быть ограничена. Интересно, что тематическое исследование показало, что повторное использование 2000 мг перорального приема и внутривенной доставки глутатиона было эффективным для облегчения тяжелых респираторных симптомов C19, что впервые продемонстрировало эффективность этой антиоксидантной терапии для C19 [ 72] .

Что касается NAC, все еще существуют некоторые ограничения в отношении понимания точного фармакокинетического профиля из-за ограниченных исследований и ранних исследований с использованием низких доз и примитивных аналитических технологий. Большинство предшествующих исследований демонстрируют обширные вариации концентраций в плазме крови между субъектами после перорального введения NAC [ 14 , 67 ], что выдвигает путь ингаляции в качестве предпочтительного метода лечения острых респираторных заболеваний.

Мы предполагаем, что распыление 3000 мг NAC или GSH в день может быть достаточным для контроля обострения окислительного стресса и воспаления, возникающих в результате сильного цитокинового шторма в легочных структурах ( рис. 2 ). Эта альтернатива довольно удобна, поскольку пациенты относительно легко и быстро могут сделать это в любое время, когда захотят, без необходимости покидать комфорт своего собственного дома. Кроме того, портативные небулайзеры могут быть еще более удобными в этом отношении. Более того, по крайней мере, по сравнению, например, с пероральным введением, распыление может обеспечить большую жизнеспособность. Этот альтернативный путь, по-видимому, не вызывает дискомфорта и не делает терапевтические агенты подверженными быстрому биоразложению, как это наблюдается при пероральном приеме [67], например, где молекулы могут преждевременно вступать в реакцию с желудочным соком. Это снизит их эффективность, а в некоторых случаях даже вызовет легкие дискомфортные ощущения, такие как тошнота, рвота и диарея.

Было продемонстрировано, что разработка распыленного NAC, отдельно или в комбинации с другими агентами, является эффективной и хорошо переносимой в различных условиях. Han et al [73] изучали действие NAC у пациентов с раком легких, у которых диагностирован постлучевой пневмонит. Исследователи обнаружили, что средний балл тяжести по оценке пациентов, связанный с выделением мокроты, был снижен в группе NAC между 1 и 4 визитами (P = 0,08) по сравнению с контролем, и ни одному из пациентов не пришлось использовать какие-либо дополнительные отхаркивающие средства после получение небулайзера. Аналогичным образом, Volgers и др. [74] изучали распыленные высокие дозы NAC у пациентов с ХОБЛ и продемонстрировали, что NAC оказывает сильное бактериостатическое действие у пациентов с заболеваниями дыхательных путей.

Напротив, Masoompour и др. [75] провели рандомизированное клиническое испытание 40 пациентов на ИВЛ в возрасте от 15 до 90 лет, которые получали NAC по сравнению с физиологическим раствором через небулайзеры три раза в день в течение одного дня. Было отмечено, что, хотя распыленный NAC не показал лучших результатов, чем обычный физиологический раствор в снижении плотности слизистых пробок у пациентов с механической вентиляцией легких, средняя плотность секреции была значительно ниже в группе NAC (P = 0,006), а NAC значительно увеличивал насыщение O 2 (P = 0,014).

Основываясь на вышеупомянутой информации о легочных состояниях, можно сделать вывод, что ингаляция ( рис. 2 ) является одним из методов, который может значительно повысить уровни GSH в жидкости, выстилающей эпителий легких [61] . Предыдущие исследования вдыхания GSH также показали положительные результаты для ряда дополнительных состояний, таких как муковисцидоз, хронический отит, ВИЧ-положительные пациенты, идиопатический фиброз легких и хронический ринит [61] . Однако медицинские эксперты должны остерегаться рассеивания частиц у пациентов, подвергающихся небулайзеру, поэтому этот способ введения настоятельно рекомендуется пациентам, которые плохо реагируют на другие интервенционные стратегии и способы введения.

В дыхательных путях пациентов, пораженных C19, развивается острое воспаление из-за усиления иммунных ответов и выработки цитокинов, которые вызывают травмы, полиорганную недостаточность и смерть. Раннее распыление GSH при подозрении на острый респираторный синдром из-за C19 может помочь контролировать легочные эпителиальные оксиданты. Ожидается улучшение функции легких с увеличением насыщения кислородом, а также контроль легочного воспаления. Более низкие уровни глутатиона были связаны с повышенным клеточным окислительным стрессом, а также с несколькими болезненными состояниями и иммунными нарушениями, которые приводят к большей восприимчивости к вирусным инфекциям, включая инфекцию КВ2 [72]. Неконтролируемая репликация вируса приводит к длительному окислительному повреждению легких, что увеличивает тяжесть инфекции [76] . И наоборот, высокие уровни GSH могут очень хорошо способствовать предотвращению эффективной репликации вируса, вызывая более низкую вирусную нагрузку и, следовательно, ослабляя симптомы, если точно диагностировать и лечить на начальных этапах. Например, исследование, проведенное в Курском государственном медицинском университете, оценило влияние уровней GSH на способность человека выздоравливать от инфекции C19 и пришло к выводу, что высокие отношения ROS к GSH, по-видимому, в значительной степени связаны с тяжестью симптомов и длительным временем восстановления [ 76] .

Дефицит GSH может препятствовать способности организма детоксифицировать клеточное микроокружение, сворачивать белки, восполнять запасы антиоксидантов, поддерживать здоровые иммунные ответы и даже модулировать апоптотические процессы, способствуя субоптимальной клеточной функции и развитию заболеваний [53] .

ВЫВОД

C19 вызвал серьезное глобальное воздействие с момента своего появления в декабре 2019 года. Это чрезвычайно передающееся и изнурительное заболевание распространяется невероятно быстрыми темпами в считанные месяцы, вызывая инфекцию и досадную смерть миллионов людей. КВ-2 способен проникать в клетки-хозяева человека, связываясь с рецепторами ACE2, расположенными в нескольких клетках по всему телу. Он влияет на многие системы органов, включая респираторные, сердечные, гематологические, неврологические, почечные и желудочно-кишечные структуры. Наиболее значительные проявления, выраженные этим заболеванием, можно отнести к преобладающему синдрому цитокинового шторма в легких, что приводит к тяжелому оксидативному стрессу, обострению воспаления и повреждению альвеол. Это заболевание возникло совсем недавно и до конца не изучено. что также может объяснить, почему ни одно лечение не показало полную эффективность и безопасность. Таким образом, людям по-прежнему необходимо полагаться на другие формы защиты и профилактики, включая вакцинацию, но безопасность все еще полностью не установлена. GSH и его предшественник, NAC, представляют собой два природных антиоксидантных соединения с продемонстрированной способностью участвовать в нескольких биологических процессах в организме, особенно в управлении окислительно-восстановительным равновесием. Недавние исследования показали, что C19 и даже другие заболевания сильно связаны с окислительным стрессом и дефицитом эндогенного GSH. В частности, высокие отношения ROS к GSH, по-видимому, отражают тяжесть симптомов и длительную госпитализацию пациентов. Этот дисбаланс препятствует способности организма детоксифицировать клеточное микроокружение, сворачивать белки, пополнять запасы антиоксидантов, поддерживать здоровый иммунный ответ и даже модулировать апоптотические процессы, способствуя субоптимальной клеточной функции и развитию заболеваний. Хотя распыление GSH и NAC в качестве адъювантной терапии может быть полезным при лечении ранних стадий C19, необходимы дополнительные исследования.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667137921000151#bib0072

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded