budetlyanin108

Categories:

Витамин D при инфекционных осложнениях у тяжелобольных пациентов с C19 или без него(ч.1)

25-гидроксивитамин D [25 (OH) D] является важным иммуномодулятором, дефицит которого может усугубить частоту и исход инфекционных осложнений у пациентов, поступающих в отделение интенсивной терапии. Наиболее известным внескелетным действием витамина D является регуляция иммунной функции. Защита хозяина от внутриклеточных патогенов зависит как от врожденного, так и от адаптивного иммунитета. Было высказано предположение, что витамин D регулирует провоспалительный эндотелиальный ответ на липополисахарид, делая его частью каскада сепсиса. Недавние исследования показали, что дефицит витамина D может быть связан с худшими исходами у пациентов с C19, такими как более тяжелое заболевание и более высокий уровень смертности.  Клинические испытания добавок витамина D проводятся с целью улучшения результатов C19. В этом обзоре мы обсудим роль витамина D в иммунном ответе и, в частности, его влияние на иммунные клетки. Впоследствии мы представим обзор исследований, в которых изучалась прогностическая ценность витамина D в критических исходах болезни и его терапевтическая ценность в качестве добавки для пациентов в критическом состоянии. Наконец, будет обсуждаться возрастающая роль дефицита витамина D в риске заражения C19 и худшие исходы.

Исследования показали высокую распространенность дефицита витамина D у тяжелобольных пациентов и что дефицит витамина D может быть связан с худшими исходами у пациентов с C19, такими как более тяжелое заболевание и более высокий уровень смертности. Было выявлено множество факторов риска снижения уровня витамина D, включая возраст, географическое положение, использование солнцезащитного крема, ограниченное пребывание на солнце, небелое происхождение, ожирение, низкое потребление витамина D с пищей и синдромы мальабсорбции. Однако низкие уровни витамина D, наблюдаемые у пациентов в критическом состоянии, могут быть результатом многих факторов, включая лекарственные взаимодействия, нерегулярную работу желудочно-кишечного тракта и результат жидкостной реанимации [ 5 ].

В этом обзоре будут обсуждаться результаты, связанные с витамином D, а также риск и тяжесть осложнений от инфекций в отделении интенсивной терапии (ОИТ), включая C19.

Однако следует отметить, что во всех упомянутых исследованиях измерялась циркулирующая форма витамина D, 25 (OH) D. Данные исследований показывают, что его активная форма 1,25 (OH) 2 D отвечает почти за все биологические функции, включая антимикробное и иммуномодулирующее действие витамина D, о котором говорилось [ 6 ]. Новые данные свидетельствуют о том, что другие родственные молекулы могут способствовать статусу витамина D у человека (например, белок, связывающий витамин D, биодоступный и свободный 25 (OH) D и 1,25 (OH) 2).D). Однако измерение этих молекул сложно, и до сих пор не решено, стоит ли их измерение в новых исследованиях. 25 (OH) D в настоящее время является лучшим маркером общего статуса витамина D и, следовательно, остается наиболее часто измеряемым биомаркером в клинической медицине. Здесь мы будем использовать термин витамин D.

Производство и метаболизм витамина D

Витамин D3 (холекальциферол) вырабатывается в коже из 7-дегидрохолестерина при воздействии УФ-В-света. Витамин D2 (эргокальциферол) получают из растительного стерола эргостерина. Витамин D метаболизируется сначала до 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D), затем до активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D (1,25 (OH) 2 D). Было установлено, что печень является основным источником продукции 25 (OH) D из витамина D, в то время как почки являются основным источником циркулирующих уровней 1,25 (OH) 2 D [ 7 ]. Все геномные действия 1,25 (OH) 2D опосредуются рецептором витамина D (VDR). VDR - это фактор транскрипции, который существует почти в каждой ткани и член семейства ядерных рецепторов стероидных гормонов. VDR связывается с участками ДНК, называемыми элементами ответа на витамин D (VDRE). В геноме тысячи таких сайтов связывания, регулирующих сотни генов клеточно-специфическим образом. Рис. 1 иллюстрирует метаболизм и передачу сигналов витамина D. Общий уровень 25 (OH) D в сыворотке, сумма 25 (OH) D2 и 25 (OH) D3, лучше всего отражает статус витамина D.

Рис. 1 . Метаболизм и сигнализация витамина D. Витамин D3 (холекальциферол) вырабатывается в коже из 7-дегидрохолестерина при воздействии УФ-В-света. Витамин D2 (эргокальциферол) получают из растительного стерола эргостерина. Витамин D метаболизируется сначала в печени до 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D, кальцидиол), затем в почках до активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D (1,25 (OH) 2 D, кальцитриол). 1,25 (ОН) 2D проникает в ядро ​​клетки, где связывается с рецептором витамина D (VDR). VDR связывается с участками ДНК, называемыми элементами ответа на витамин D (VDRE). Конечным результатом является регуляция экспрессии генов, приводящая к различным функциям витамина D, таким как поддержание гомеостаза кальция, антимикробное и иммуномодулирующее действие и ингибирование воспалительной реакции.
Рис. 1 . Метаболизм и сигнализация витамина D. Витамин D3 (холекальциферол) вырабатывается в коже из 7-дегидрохолестерина при воздействии УФ-В-света. Витамин D2 (эргокальциферол) получают из растительного стерола эргостерина. Витамин D метаболизируется сначала в печени до 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D, кальцидиол), затем в почках до активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D (1,25 (OH) 2 D, кальцитриол). 1,25 (ОН) 2D проникает в ядро ​​клетки, где связывается с рецептором витамина D (VDR). VDR связывается с участками ДНК, называемыми элементами ответа на витамин D (VDRE). Конечным результатом является регуляция экспрессии генов, приводящая к различным функциям витамина D, таким как поддержание гомеостаза кальция, антимикробное и иммуномодулирующее действие и ингибирование воспалительной реакции.

Витамин D и иммунитет

Было показано, что дефицит витамина D связан с худшими исходами инфекционных осложнений, особенно у пациентов, поступающих в отделение интенсивной терапии [ 8 ]. Наиболее известным внескелетным действием витамина D является регуляция иммунной функции [ 9 ]. Витамин D является важным звеном между активацией толл-подобных рецепторов (TLR), накоплением лейкоцитов, локальным воспалением и антибактериальными реакциями в врожденном иммунитете [ [10] , [11] , [12]]]. TLR необходимы для врожденных и адаптивных иммунных ответов. Макрофаги распознают липополисахарид через TLR, что приводит к ряду событий, которые приводят к продукции пептидов с сильной бактерицидной активностью, а именно кателицидина и β-дефенсина. Эти пептиды локализуются вместе с проглоченными микробами внутри фагосом, разрушая их клеточные мембраны [ 13 ]. Помимо антимикробной активности, эти пептиды обладают противовирусной активностью, а также могут инактивировать вирус гриппа [ 14 ]. Было показано, что дефицит витамина D связан со снижением уровней экспрессии TLR; следовательно, 25 (OH) D в конечном итоге модулирует экспрессию кателицидина и β-дефенсина, что может усиливать функцию эндотелиального барьера [ 15 ].

Экспериментальные исследования показали, что витамин D влияет на множество иммунных клеток. Он подавляет пролиферацию и дифференцировку В-клеток, блокирует секрецию иммуноглобулинов [ 16 ] и подавляет пролиферацию Т-клеток [ 17 ]. В ответ на микробные патогены CD4 + Т-клетки дифференцируются в Т-хелперные (Th) 1 или Th2 клетки; витамин D вызывает переход от фенотипа Th1 к фенотипу Th2 [ 18 , 19]. Подмножество Th1 продуцирует гамма-интерферон и лимфотоксин и играет важную роль в защите от внутриклеточных бактерий и простейших; кроме того, это было связано с аутоиммунными патологиями. Клетки-помощники Th2 вызывают гуморальный иммунный ответ, продуцируя интерлейкин (ИЛ) -4, ИЛ-5 и ИЛ-13, обычно против внеклеточных паразитов. Следовательно, дифференцировка CD 4+ Т-клеток в клетки Th1 или Th2 будет определять результат иммунного ответа. Дифференциация в первую очередь направляется цитокинами; IL-12 индуцирует развитие клеток Th1, тогда как клетки Th2 развиваются в ответ на IL-4 [ 18 ]. Кроме того, витамин D влияет на созревание Т-клеток, подавляет пролиферацию клеток Th17 и способствует индукции регуляторных Т-клеток [ [20]]., [21] , [22] , [23] ]. Было высказано предположение, что все эти эффекты витамина D приводят к снижению продукции воспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-21 и фактор некроза опухоли альфа (TNF- α) [ 24 ], а также увеличение выработки противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 [ 25 , 26 ].

Витамин D также влияет на макрофаги, моноциты и дендритные клетки (ДК). Он модулирует фагоцитарную активность макрофагов и подавляет продукцию воспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 и TNF-α из моноцитов [ 27 , 28 ]. Он дополнительно ингибирует дифференцировку и созревание антигенпрезентирующих DC, что приводит к снижению экспрессии молекул класса II главного комплекса гистосовместимости и стимуляции IL-12 [ 29 ].

Рис. 2 суммирует установленные эффекты витамина D на иммунные клетки.

Рис. 2 . Влияние витамина D на иммунные клетки. Витамин D действует на различные иммунные клетки, включая В- и Т-клетки, макрофаги, моноциты и дендритные клетки. Конечный результат - регуляция иммунного ответа. DC: дендритная клетка; Ig: иммуноглобулин; IL: интерлейкин; MHC: главный комплекс гистосовместимости; Th: Т-хелперная клетка; TNF-α: фактор некроза опухоли-α.
Рис. 2 . Влияние витамина D на иммунные клетки. Витамин D действует на различные иммунные клетки, включая В- и Т-клетки, макрофаги, моноциты и дендритные клетки. Конечный результат - регуляция иммунного ответа. DC: дендритная клетка; Ig: иммуноглобулин; IL: интерлейкин; MHC: главный комплекс гистосовместимости; Th: Т-хелперная клетка; TNF-α: фактор некроза опухоли-α.

Что касается влияния витамина D на функции естественных киллеров (NK), были получены противоречивые результаты исследований in vitro [ [30] , [31] , [32] ]; индуцирует ли витамин D или ингибирует функцию NK-клеток in vivo, до сих пор неясно [ 33 ]. Низкое количество циркулирующих NK-клеток было связано с более тяжелыми фенотипами общего вариабельного иммунодефицита, что подразумевает защитную роль NK-клеток против тяжелых бактериальных инфекций, когда адаптивный иммунный ответ не является наиболее подходящим [ 34 ].

Данные in vitro показали, что, помимо модуляции клеток врожденного иммунитета, витамин D также индуцирует иммунную толерантность. Данные исследований на животных и людях с добавлением витамина D продемонстрировали благотворное влияние витамина D на иммунную функцию in vivo , особенно на аутоиммунитет [ [35] , [36] , [37] ].

Дефицит витамина D связан с широким спектром метаболических нарушений, включая злокачественные, сердечно-сосудистые, инфекционные, нервно-мышечные и аутоиммунные заболевания. Было показано, что местный синтез витамина D опосредует Т-клеточные ответы, тогда как у пациентов с заболеваниями, влияющими на метаболизм витамина D, такими как хроническая почечная недостаточность и рахит, активность NK-клеток снижается [ 36 ]. Эти иммуномодулирующие эффекты витамина D могут быть ответственны за эпидемиологические ассоциации между статусом витамина D и аутоиммунными и воспалительными заболеваниями [ 38 ].

Витамин D у тяжелобольных

Прогностическая ценность витамина D в отделениях интенсивной терапии была в центре внимания многих исследований. Однако были получены противоречивые результаты относительно его прогностической и терапевтической ценности. Было показано, что пациенты с дефицитом витамина D имеют более высокий уровень инфицирования, хотя и не значительный [ 39 , 40 ], тогда как не наблюдалось различий между пациентами с бактериемией, пневмонией, инфекцией мочевыводящих путей, инфекцией кожи и мягких тканей или внутрибрюшной инфекцией [ 39 ]. Дефицит витамина D был связан с повышенным риском положительного результата посева крови по сравнению с достаточностью витамина D [ 41]. У пациентов с сепсисом в критическом состоянии крайне низкие (<7 нг / мл) уровни витамина D при поступлении в ОИТ могут способствовать ухудшению исходов ОИТ, включая смертность и более высокий уровень инфицирования [ 42 ]. Наша группа показала, что крайне низкие уровни витамина D при поступлении в ОИТ были связаны с более высокой частотой инфекций дыхательных путей у изначально не страдающих сепсисом пациентов [ 43 ]. Связь дефицита витамина D с худшими исходами у тяжелобольных, включая сепсис, смертность, продолжительность ИВЛ и продолжительность пребывания в стационаре, была продемонстрирована во множестве исследований [ 5 , 8 , [39] , [40]) , [41] , [44] , [45] ,[46] , [47] , [48] ]. Совсем недавно было показано, что тяжелобольные пациенты с дефицитом витамина D имеют больше осложнений, связанных с тяжестью пневмонии, таких как сепсис и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), и худшие исходы [ 49 ]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) продемонстрировал, что добавление витамина D может предотвратить острые инфекции дыхательных путей, особенно у пациентов с тяжелым дефицитом витамина D, не получающих болюсные дозы [ 50 ]. Однако в других отчетах не удалось продемонстрировать связь между дефицитом витамина D и плохими исходами интенсивной терапии [ [51] , [52] , [53]]] или риск внутрибольничных инфекций [ 54 ].

Было высказано предположение, что более высокий уровень смертности, наблюдаемый у пациентов с дефицитом витамина D и у тяжелобольных пациентов с недостаточным уровнем витамина D, может быть результатом нарушений метаболизма глюкозы и кальция и / или дисфункции иммунных и эндотелиальных клеток [ 44 ]. До сих пор ведутся споры о том, снижает ли витамин D воспаление или воспаление снижает уровень витамина D.

Из-за смешанных ассоциаций и взаимодействий сложно доказать причинно-следственную связь с исходами тяжелобольных пациентов. Тем не менее, результаты исследований, показывающих связь дефицита витамина D с худшими исходами, побудили клинические испытания изучить, улучшает ли терапия добавками витамина D исходы у пациентов в критическом состоянии. Крупнейшее РКИ, VITdAL-ICU, в котором тестировалось добавление высоких доз холекальциферола в смешанной популяции критически больных пациентов с дефицитом витамина D, показало, что витамин D3 не может сократить продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии или стационара, внутрибольничную смертность или 6-месячная смертность [ 55]. Несмотря на то, что исследования показали высокую распространенность дефицита витамина D у тяжелобольных пациентов, терапия добавками витамина D еще не доказала положительный эффект на исходы.

Продолжение следует во 2 ч.
Здесь: https://budetlyanin108.livejournal.com/2902161.html

А пока:

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded