budetlyanin108

Categories:

TMPRSS2 и C19: интуитивная прозорливость или возможность вмешательства?

Нашел раннюю работу по сериновой протеазе 2. Примерно с того времени или даже раньше на пару месяцев мы используем бромгексин, потом подтвердился и камостат и проксалутомид. Еще раз хочу обратить ваше внимание, что когда меня спрашивают, а для чего бромгексин у меня же нет кашля? Вот именно для этого неспецифического воздействия и кашель в данном случае вторичен. А также это демонстрирует как лекарства порой случайным образом находят применение там где они не исследовались. На примере того же ИВЕ изначально как противопаразитарный препарат был запущен, но впоследствии выяснились совсем другие его механизмы. И это не новость, такое происходит довольно часто, но почему-то только ИВЕ и ГКХ вызвали такую волну обструкции и неприятия. Но настоящая наука делается пытливыми умами, а не критиканами и консерваторами. 

TMPRSS2 является как наиболее часто изменяемым геном при первичном раке простаты, так и критическим фактором, способствующим заражению клеток к0р0навиpyсами, включая SC0V2. Модуляция его экспрессии половыми стероидами может способствовать преобладанию у мужчин тяжелых инфекций, и, учитывая, что TMPRSS2 не имеет известных незаменимых функций, а ингибиторы доступны, он является привлекательной мишенью для профилактики или лечения респираторных вирусных инфекций.

Одно из ключевых открытий в понимании механизма инфекции SC0V2 связано с ролью трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2), белка клеточной поверхности, который экспрессируется эпителиальными клетками определенных тканей, включая те, что находятся в аэродинамическом пищеварительном тракте. Как одна из интуиций науки, многие идеи, связанные с TMPRSS2, были получены в результате исследований рака. В этом обзоре обобщена история связи TMPRSS2 с к0р0навиpyсами, а также с вирусами гриппа, представлена ​​информация, полученная в результате исследований рака.

TMPRSS2 и респираторные вирусы

К0р0навирусы, а также вирусы гриппа критически зависят от TMPRSS2 для проникновения вируса и распространения в организме хозяина. В качестве первого шага, обеспечивающего проникновение в клетку-хозяин, вирусный гемагглютинин прикрепляется к ангиотензин-превращающему ферменту 2 (ACE2), кодируемому геном ACE2 , который экспрессируется на клетках респираторного эпителия. На втором этапе гемагглютинин расщепляется, чтобы активировать интернализацию вируса. Этот второй шаг зависит от протеаз в клетке-хозяине, особенно от TMPRSS2 ( 1 ). Более того, не только SC0V2, но и другие типы коронавирусов и вирусов гриппа зависят от TMPRSS2 для вирусной активации и проникновения в клетки, включая S-CoV, агент, ответственный за вспышку SARS 2003 года, а также агент гриппа H1N1. ответственны за пандемии гриппа 1918 и 2009 гг. (2–4 ). Эти примеры подчеркивают центральную и консервативную роль TMPRSS2 в патогенезе заболеваний, вызываемых к0р0навирусами и вирусами гриппа.

В исследовании in vitro с использованием клеточных линий и первичных легочных клеток ингибитор протеазной активности TMPRSS2, камостат мезилат, частично ингибировал проникновение SC0V2 в эти эпителиальные клетки легких ( 4 ). В модели нокаута Tmprss2 мыши, инфицированные вирусом гриппа H1N1, демонстрировали минимальную начальную инфекцию и имели значительно ослабленное течение болезни с защитой от патологии легких, потерей веса и смертностью по сравнению с контрольными мышами дикого типа ( 5 ). Учитывая его центральную роль в инициировании SC0V2 и других респираторных вирусных инфекций, предполагается, что модулирование экспрессии или активности TMPRSS2 является многообещающим кандидатом для потенциальных вмешательств против C19.

TMPRSS2 , ключевой регулятор рака простаты

TMPRSS2 был впервые идентифицирован при раке простаты вскоре после первоначального клонирования гена. Клеточные линии рака простаты сильно повышали экспрессию TMPRSS2 в ответ на андрогены ( 6 ). TMPRSS2 экспрессируется на просветной стороне эпителия простаты, и его экспрессия повышена в ткани рака простаты по сравнению с доброкачественной тканью простаты ( 7 ). Примечательно, что ген TMPRSS2 является партнером одного из наиболее распространенных событий слияния генов в солидных опухолях: перестройки соматических генов с участием TMPRSS2 с членом семейства онкогенных транскрипционных факторов ETS, чаще всего ERG.. Это слияние встречается примерно в 50% случаев первичного рака простаты у мужчин европейского происхождения. Хотя ERG обычно не регулируется андрогеном, слияние генов сопоставляет регуляторные элементы рецептора андрогена TMPRSS2 с геном ERG . Ген ERG , следовательно, контролируется передачей сигналов рецептора андрогена и высоко экспрессируется при раке простаты, несущем слияние TMPRSS2-ERG .

Интересно, что распространенность слияния TMPRSS2-ERG ниже в опухолях простаты как у чернокожих, так и у азиатских мужчин. Актуальность этого вопроса для нынешней пандемии C19 неясна. Рак предстательной железы с положительным слиянием TMPRSS2-ERG также имеет определенный набор факторов риска, связанных с гормональной передачей сигналов. Например, мужчины с более высокой генетически детерминированной транскрипционной активностью андрогенного рецептора имеют более высокий риск рака предстательной железы слияния TMPRSS2-ERG, но не рака простаты с отрицательным слиянием ( 8 ). Более того, у мышей опухоли простаты, возникающие в присутствии Tmprss2, имеют более высокую способность метастазировать ( 9 ). У мужчин опухоли с TMPRSS2 – ERG слияния имеют более высокую передачу сигналов инсулин / инсулиноподобного фактора роста, а TMPRSS2-ERG может изменять влияние гормональных факторов риска, таких как ожирение, на риск метастазирования ( 10 ). Вместе с наблюдением, что TMPRSS2-ERG слияния-положительный и слитный- отрицательный рак простаты могут иметь разные генетические факторы риска зародышевой линии ( 11 ), эти результаты исследований рака предполагают потенциальные движущие силы дифференциальной экспрессии TMPRSS2 .

TMPRSS2 и восприимчивость к к0р0навиpyсу и инфекциям гриппа

Понимание того, как экспрессия белка TMPRSS2 в легких варьируется в популяции, может дать важные сведения о дифференциальной восприимчивости к гриппу и к0р0навирусным инфекциям. Иммуногистохимические исследования с ограниченным размером выборки показывают, что белок TMPRSS2 более интенсивно экспрессируется в эпителиальных клетках бронхов, чем в альвеолярных клетках типа II и альвеолярных макрофагах, продуцирующих сурфактант, и что нет экспрессии в альвеолярных клетках I типа, которые образуют респираторную поверхность. ( Рис. 1A ; ссылка 12 ).

Детерминанты экспрессии белка TMRPSS2 в легких могут перекрываться с факторами риска рака предстательной железы слияния TMPRSS2-ERG , некоторые из которых поддаются модификации и могут потребовать проведения испытаний в качестве средства снижения риска респираторных вирусных инфекций, а также простаты. раковые образования, несущие слияние TMPRSS2-ERG . Важно, чтобы исследования также проводились в легочной ткани людей, не пораженных респираторным вирусом, учитывая, что вирусная инфекция, в свою очередь, может изменять экспрессию TMPRSS2, так же как S-CoV делает с рецептором ACE2 ( 13 ).

Важно отметить, что такая информация действительно может помочь нам лучше понять риск респираторных вирусных инфекций. Например, пациенты с однонуклеотидным полиморфизмом, связанным с более высокой экспрессией TMPRSS2, были более восприимчивы к инфекции вируса гриппа в двух отдельных когортах пациентов ( 14 ).

Объясняет ли TMPRSS2 преобладание мужчин в смертности от C19?

По результатам эпидемиологических исследований в разных странах, включая Китай, Италию и США, есть предположения, что частота и тяжесть диагностированного C19, а также других TMPRSS2-зависимых вирусных инфекций, таких как грипп, могут быть выше у мужчин, чем у женщин. Одним из объяснений, лежащих в основе этих потенциальных различий, является курение сигарет, которое, как правило, более распространено среди мужчин, и на сегодняшний день эпидемиологические исследования C19 недостаточно учитывают употребление табака при сравнении полов. Любые половые различия в общей заболеваемости также должны учитывать возможные различия в лабораторных исследованиях на SC0V2. Тем не менее, присутствие TMPRSS2-ERG при раке простаты, а также сильная регуляция TMPRSS2 андрогенами выдвинули гипотезу о том, что преобладание мужчин в пандемии C19 может частично объясняться TMPRSS2.

Интересно, что, по крайней мере, на уровне мРНК, конститутивная экспрессия TMPRSS2 в легочной ткани, по-видимому, не различается между мужчинами и женщинами ( Fig. 1B ). Тем не менее, уровни экспрессии мРНК сильно различаются среди представителей обоих полов. Низких уровней андрогенов, присутствующих у женщин, может быть достаточно для поддержания экспрессии TMPRSS2. Кроме того, TMPRSS2 (и опухоли со слиянием TMPRSS2-ERG ) могут реагировать на передачу сигналов эстрогена ( 9, 15 ). Возникает соблазн предположить, что терапия, ингибирующая рецепторы андрогенов, может снизить восприимчивость к легочным симптомам C19 и снизить смертность. (Что и было впоследствии продемонстрировано в бразильском РКИ Д-ром Флавио К. и гр. Прим. В.З.)

Ориентация на выражение TMPRSS2

Важный открытый вопрос заключается в том, до какой степени восприимчивость к вирусной инфекции потенциально может быть снижена путем ингибирования передачи сигналов андрогенов. Следующий вопрос заключается в том, в какой степени экспрессия белка TMPRSS2 в легких или других участках проникновения вируса регулируется передачей сигналов андрогенов.

На сегодняшний день исследования показывают, что рецепторы андрогенов экспрессируются в эпителии дыхательных путей у мышей и людей, особенно в пневмоцитах 2 типа и в эпителиальных клетках бронхов. Введение андрогена в клеточную линию аденокарциномы легкого активировало транскрипт TMPRSS2 более чем в два раза, что сопровождалось андроген-зависимой нагрузкой белка рецептора андрогена на энхансер TMPRSS2 ( 16). Однако неизвестно, могут ли антагонисты передачи сигналов рецептора андрогенов, в свою очередь, отменить экспрессию TMPRSS2 в этой клеточной линии или в доброкачественном респираторном эпителии человека. Наблюдательные исследования, которые оценивают экспрессию белка TMPRSS2 в (неопухолевой) легочной ткани у мужчин, которые лечились от рака простаты ингибиторами передачи сигналов рецептора андрогенов, по сравнению с пациентами с нормальным уровнем андрогенов, могут пролить дополнительный свет на этот вопрос.

Если действительно наблюдательные исследования дополнительно подтверждают ингибирование передачи сигналов рецепторов андрогенов как жизнеспособную стратегию, то несколько терапевтических средств, которые эффективно подавляют активность передачи сигналов рецепторов андрогенов, могут быть быстро перепрофилированы для определения пользы у пациентов с инфекцией C19. Эти лекарства использовались для лечения рака простаты на протяжении десятилетий. Коммерчески доступные антиандрогены, такие как энзалутамид, апалутамид или даролутамид, или химическая абляция гонад потенциально могут подавлять экспрессию TMPRSS2, тем самым ослабляя тяжесть симптомов у пациентов, заразившихся вирусом SC0V2. Такое испытание можно было бы провести быстро, учитывая немедленную доступность этих агентов, а также их известный профиль безопасности как для мужчин, так и для женщин. Кроме того, если TMPRSS2 негативно регулируется через активность рецептора эстрогена.

Нацеленность на активность протеазы TMPRSS2

Помимо теоретического потенциала терапии, направленной на рецепторы андрогенов, для модуляции экспрессии TMPRSS2, альтернативная стратегия включает прямое нарушение протеазной активности TMPRSS2. Хотя они не были разработаны специально для нацеливания на TMPRSS2, ингибиторы протеазы камостат, нафамостат и апротинин в аэрозольной форме ослабляют активность протеазы TMPRSS2 и одобрены для других показаний в определенных странах. По крайней мере, одно клиническое исследование фазы I – II камостата для C19 (ClinicalTrials.gov; NCT04321096 ) проводится с 6 апреля 2020 года. Пока неясно, приводит ли камостат к клинической токсичности за счет ингибирования трипсиноподобных протеаз, отличных от TMPRSS2. .

Дополнительные открытия в исследованиях рака указывают на другие потенциально многообещающие антагонисты TMPRSS2. Доклинические исследования показали, что TMPRSS2 способствует метастатическому распространению рака простаты. Широкомасштабный скрининг химической библиотеки, разработанный для выбора соединений, способных блокировать активность TMPRSS2, выявил бромгексин как мощный и специфичный для TMPRSS2 ингибитор протеазы. Системное введение бромгексина снижает частоту метастазов рака простаты без признаков системной токсичности ( 9 ).

Бромгексин уже несколько десятилетий используется в клинической практике в качестве муколитического и отхаркивающего средства. Однако в качестве предостережения следует отметить, что длительный послужной список бромгексина не следует рассматривать как доказательство его эффективности или безопасности при схемах дозирования, необходимых для достаточного подавления TMPRSS2 у пациентов, с учетом небольшого количества современных рандомизированных контролируемых исследований. Действительно, мРНК и белок TMPRSS2 экспрессируются в нескольких тканях, кроме легких и простаты (ссылки 7, 12 ; рис. 1C).), что, возможно, является одним из объяснений недыхательных симптомов, наблюдаемых при гриппе и к0р0навирусах. То, что TMPRSS2 экспрессируется в ткани печени, например, заслуживает внимания в клинических испытаниях ингибиторов TMPRSS2, поскольку функциональная роль TMPRSS2 в нормальной физиологии различных клеток и тканей до конца не изучена. В нормальной простате TMPRSS2 участвует в протеолитических каскадах, которые приводят к активации простатоспецифического антигена, который сам по себе является протеазой, участвующей в выработке эякулята ( 9 ).

Примечательно, что TMPRSS2, по-видимому, не играет существенной роли в каком-либо органе, поскольку другие протеазы могут обеспечивать определенную степень избыточности. Убедительный аргумент в пользу того, что ингибирование TMPRSS2 может иметь несколько побочных эффектов на мишени, снова исходит из модели мышей с нокаутом Tmprss2 в исследованиях рака, где Tmprss2 оказался полностью незаменим для нормального развития, роста и функции органов ( 17 ).

Выводы

В совокупности исследования, посвященные раку, внесли важный вклад в наше понимание TMPRSS2, ключевого фактора патогенеза к0р0навируса и инфекций гриппа. Эпидемиологические исследования рака указывают на возможные объяснения дифференциальной восприимчивости к таким инфекциям через регуляцию андрогенов и дифференциальную экспрессию TMPRSS2. В хорошо спланированных обсервационных исследованиях еще предстоит выяснить, влияют ли полиморфизмы TMPRSS2 или другие детерминанты дифференциальной экспрессии на чувствительность к вирусам, прогрессирование заболевания и смертность. Подходы, которые заслуживают дальнейшего изучения и рассмотрения для клинического тестирования, могут включать косвенную модуляцию экспрессии TMPRSS2 посредством блокады андрогенного пути или прямое ингибирование функции TMPRSS2 с использованием ингибиторов протеаз. Как и в случае со всеми другими потенциальными новыми методами лечения C19, такими как те, которые нацелены на рецептор ACE2, существующие данные о лечении, нацеленном на TMPRSS2, можно обобщить только как многообещающие гипотезы. Они требуют дальнейших нерандомизированных исследований и, в конечном итоге, тщательного тестирования эффективности и безопасности с помощью рандомизированных контролируемых исследований на людях.

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/10/6/779.full

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded