budetlyanin108

Categories:

Большое влияние ожирения на распределение иве, моксидектина и эприномектина

Интересное исследование, для интересующихся рекомендую его полностью прочесть, здесь в посте только основные моменты.

Ivepмектин (IVM или иве) и моксидектин (MOX или МОКС) широко используются в ветеринарной медицине как средства от паразитов. На основе in vitro По данным, недавно была предложен IVM для профилактики и лечения инфекции C19, состояния, при котором ожирение является основным фактором риска. Для пациентов дозировка IVM основана на общей массе тела, и нет никаких рекомендаций по корректировке дозировки для пациентов с ожирением. Целью этого исследования было установить на модели собак влияние ожирения на клиренс и стационарный объем распределения IVM, MOX и третьего аналога, эприномектина (EPR). Экспериментальная модель ожирения у собак была основана на высококалорийной диете. IVM, MOX и EPR вводили внутривенно в комбинации одной группе собак в двух случаях: в течение контрольного периода и когда масса тела увеличивалась на 50%. У собак с ожирением клиренс, выраженный в абсолютных величинах (л / день), не изменялся для МОХ, но был снижен для IVM и EPR. по сравнению с исходным контрольным состоянием. Однако при пересчете на массу тела (л / день / кг) плазменный клиренс был снижен на 55, 42 и 63% для IVM, MOX и EPR, соответственно. Напротив, устойчивый объем распределения был заметно увеличен в абсолютных значениях (L) из-за ожирения. Для IVM и MOX эта модель собаки с ожирением предполагает, что поддерживающие дозы для субъекта с ожирением должны основываться на безжировой массе тела, а не на общей массе. С другой стороны, ударная доза, если требуется, должна основываться на общей массе тела пациента с ожирением. 

Главный результат этого исследования заключается в том, что у собак с ожирением клиренс трех исследуемых препаратов, выраженный в абсолютных величинах (л / день), либо не изменялся (МОКС), либо снижался (IVM и EPR). Следствием этого было значительное уменьшение клиренса при пересчете на фактическую массу тела (-55, -42 и -63% для IVM, MOX и EPR, соответственно). Это соответствует, по крайней мере для МОКС, предыдущим отчетам, которые продемонстрировали, что клиренс (выраженный в абсолютном значении) некоторых препаратов, включая феназон, карбамазепин, литий, ремифентанил, цефазолин и теофиллин, не зависел от ожирения ( Mahmood, 2012 ).

В медицине человека и в соответствии с рекомендациями ВОЗ ( Anonymous, 2021 ) иве для лечения онхоцеркоза обычно вводят ежегодно в виде разовой дозы с поправкой на массу тела (150–200 мкг / кг). С другой стороны, для лечения C19 также использовались повторные дозы. Например, в контролируемом клиническом исследовании пациенты были рандомизированы для приема либо иве в дозе 300 мкг / кг массы тела в день в течение 5 дней, либо плацебо ( López-Medina et al., 2021 ). Рекомендация пероральной дозировки IVM на основе веса предполагает, что плазменный клиренс прямо пропорционален общей массе тела (TBW), независимо от состава тела. Это подтверждается несколькими популяционными фармакокинетическими исследованиями, которые показали, что масса тела является релевантной ковариатой (Schulz et al., 2019 ; Gwee et al., 2020 ). В небольшом однородном исследовании, в котором приняли участие 12 здоровых добровольцев, только BW был значимым ковариатом для плазменного клиренса и объема распределения, в то время как индекс массы тела (от 18,1 до 26,4 кг / квадратный метр) не был значимым ( Duthaler et al. , 2019 ). Это явно не согласуется с настоящими результатами, но, как указывали другие, ИМТ является плохим предиктором процентного содержания жира в организме, особенно когда ИМТ ниже 27 кг / квадратный метр ( Meeuwsen et al., 2010). На практике это означает, что всем пациентам с одинаковой TBW будет вводиться одинаковая мощность дозы, независимо от их процентного содержания жира в организме. Более релевантные и полностью подтверждающие результаты настоящего исследования в трехпериодном клиническом исследовании, в котором последовательно сравнивали 54 здоровых взрослых добровольца, использовалась стратегия фиксированных доз, состоящая из режимов однократной дозы 18 и 36 мг, исходя из веса 150-200 мкг. / кг ( Muñoz et al., 2018 ). Было показано, что люди с высоким ИМТ и МТ имеют более высокий показатель V / F и конечный период полувыведения. Напротив, не было обнаружено значимой связи между BW и BMI для Cmax и AUC, что побудило авторов предложить использовать режимы фиксированных доз, а не текущую стратегию, основанную на весе ( Muñoz et al., 2018Предполагая, что ожирение не влияет на пероральную биодоступность ( Hanley et al., 2010 ; Knibbe et al., 2015 ), настоящее исследование также предполагает, что у субъектов с ожирением не следует учитывать фактический BW при вычислении поддерживающей дозировки для IVM или MOX. Действительно, клиренс и биодоступность являются единственными фармакокинетическими параметрами, контролирующими внутреннее воздействие, и общий клиренс трех препаратов, о которых сообщалось в этом исследовании, не изменился или даже уменьшился при ожирении по сравнению с клиренсом у худых животных. Сделан вывод о том, что для худых и страдающих ожирением субъектов следует учитывать одинаковую общую дозу, независимо от их фактического BW, и доза должна рассчитываться на основе сухой массы тела (LBW), а не TBW. Недавно мы сообщили о случае пациента, пролеченного от чесотки, с ИМТ 53,3 кг / м2.2 и BW 158 кг, для которых доза IVM 114 мкг / кг (половина рекомендуемой дозы) позволила достичь плазменных концентраций IVM, аналогичных тем, о которых сообщалось у здоровых пациентов при дозе 200 мкг / кг ( Mellon et al., 2019 ). Это также подтверждается выводами, сделанными другими, а именно, что LBW достаточно для объяснения влияния состава тела на клиренс и, следовательно, может адекватно прогнозировать воздействие лекарств на людей с ожирением ( Han et al., 2007 ). Основное объяснение состоит в том, что 99% метаболических процессов организма (включая клиренс) происходит в безжировых тканях ( Han et al., 2007 ).

Дополнительным клиническим значением является значительное увеличение абсолютного значения объема распределения (L) при ожирении, особенно глубокого компартмента (V3), о чем свидетельствует компартментальный анализ. Это подтверждает гипотезу о том, что V3 представляет собой жировую ткань, к которой IVM, MOX и EPR проявляют большое сродство. Это приводит к увеличению MRT и терминального периода полувыведения, потому что эти два временных параметра являются гибридами; они зависят как от клиренса, так и от объема распределения (Vss для MRT, Varea или Vz для периода полураспада) ( Toutain and Bousquet-Melou, 2004). Практическим следствием является возможное большее накопление лекарств с повторным введением и более длительным временем задержки для достижения состояния равновесия, обеспечивающего такое же внутреннее воздействие, что и для худощавого аналога. Задержка примерно в 3 раза превышает конечный период полувыведения (и MRT), и она увеличивается в 2 раза при ожирении для IVM и MOX. Это приводит к длительным задержкам от 10 до 20 дней для IVM и от 2 до 4 недель для MOX у худых и страдающих ожирением субъектов, соответственно.

Учитывая продолжительность этих отсрочек и если требуется быстрое достижение максимального эффекта, можно рассмотреть ударную дозу, и для этого релевантным фармакокинетическим параметром является Vss. Абсолютное значение последнего удваивается у пациентов с ожирением как для IVM, так и для MOX. Следовательно, ударная доза для тех же концентраций в плазме в устойчивом состоянии должна быть в 2 раза больше у лиц с ожирением, чем у худых, в то время как поддерживающая доза должна быть неизменной. Сравнение нормализованных по весу обстоятельств между людьми с ожирением и без ожирения дает представление о том, как лекарство влияет на избыточный вес ( Hanley et al., 2010). Когда объем распределения, нормализованный TBW, одинаков у субъектов с ожирением и без ожирения, как в этом исследовании, можно сделать вывод, что препараты демонстрируют заметную секвестрацию в жировой ткани. Следовательно, для такого препарата подходит ударная доза, основанная на массе тела ( Hanley et al., 2010 ). Настоящие данные согласуются с мнением Грина и Даффалла о том, что, согласно большинству опубликованных исследований, TBW является лучшим показателем объема распределения у субъектов с ожирением ( Green and Duffull, 2004). Принимая во внимание численное значение плазменного клиренса и Vss, кажется, что для данной терапевтической цели ударная доза MOX должна быть намного выше, чем поддерживающая доза. В меньшей степени это относится к IVM. Следовательно, вполне вероятно, что, если требуются повторные дозы и при прочих равных с точки зрения терапевтической цели, дозы и интервала дозирования, IVM является более удобным терапевтическим выбором, чем MOX.

C19 связан с клинически значимой потерей веса ( Di Filippo et al., 2020 ), и в настоящем эксперименте период голодания (2 дня) сопровождался 3-дневным ограничением потребления энергии для выяснения эффектов липомобилизации. от плазменных концентраций исследуемых препаратов. Феномен отскока произошел для EPR в состоянии ожирения. С другой стороны, это было менее заметно для IVM и отсутствовало для MOX.

Мы не претендуем на то, чтобы полностью воспроизвести всю сложность заболевания C19, имея всего семь здоровых собак, изучаемых внутривенно, и экспериментальную модель ожирения. Тем не менее, как однородность, так и величина измененной предрасположенности, полученные в этом исследовании, для трех исследованных макроциклических лактонов, обеспечивают сильный сигнал, который следует принимать во внимание в клинических условиях C19, а также для всех тех состояний, которые оправдывают введение IVM или MOX у пациентов с ожирением.

В заключение, настоящий анализ предполагает, что, когда требуется ежедневное дозирование, поддерживающие дозы IVM и MOX не должны корректироваться с учетом массы тела у субъектов с ожирением; дозировка должна быть основана на НМТ. С другой стороны, при определении ударной дозы необходимо учитывать фактическую BW, и эта ударная доза будет значительно выше, чем поддерживающая дневная доза, особенно для MOX, что делает MOX менее привлекательным, чем IVM в случае повторного дозирования. EPR, авермектин, не лицензированный для использования в медицине человека, ведет себя как IVM и не дает особых преимуществ перед IVM, и его использование в медицине не по назначению не рекомендуется.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.666348/full

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded