Иммуномодулирующие, противовоспалительные и противовирусные свойства СИОЗС при С19
- Это исследование сосредоточено на потенциальных иммуномодулирующих, противовоспалительных и противовирусных свойствах селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).
- •Обсуждается роль серотонина или 5-гидрокситриптамина (5-HT) в иммунной системе.
- •Мы оцениваем и обобщаем доступные клинические данные об эффективности и безопасности СИОЗС против C19.
- •Мы приводим краткую сводку в табличной форме о лекарственном взаимодействии между СИОЗС и лекарствами, которые используются или тестируются для лечения SCoV2.
Нынешнее заболевание C-19, развивающееся инфекционное заболевание, несомненно, является самой сложной пандемией в 21 веке. До 14 января 2021 года во всем мире было зарегистрировано 92 977 768 подтвержденных случаев C19 и 1 991 289 случаев смерти. C19 также влияет на психическое здоровье и качество жизни людей. В настоящее время не существует эффективной терапевтической стратегии для лечения этого заболевания. Поэтому в отсутствие конкретной вакцины или лечебного лечения крайне необходимо определить безопасные, эффективные и доступные во всем мире препараты для снижения заболеваемости и смертности от С19. В этом обзоре мы сосредоточены на селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС: класс антидепрессантов с широкой доступностью и оптимальным профилем переносимости), которые потенциально могут быть перепрофилированы для лечения С19 и в настоящее время проходят клинические испытания. Мы также суммируем существующую литературу о связи между серотонином (5-HT) и иммунной системой. На основании рассмотренных здесь данных мы предлагаем флуоксетин в качестве адъювантного терапевтического агента при C19 на основе его известных иммуномодулирующих, противовоспалительных и противовирусных свойств. Флуоксетин может потенциально снижать уровни провоспалительных хемокинов / цитокинов (таких как CCL-2, IL-6 и TNF-α) у пациентов с C19. Кроме того, флуоксетин может помочь уменьшить неврологические осложнения C19.
СИОЗС и вирусные инфекции
Есть некоторые исследования, показывающие возможные противовирусные эффекты СИОЗС. Например, Kristiansen et al [[93]] продемонстрировали, что пароксетин и фемоксетин снижают уровни антигена p24 в системе культивирования клеток, ингибирующей ВИЧ. По мнению авторов, эти соединения можно использовать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с деменцией, связанной со СПИДом. Greeson et al. [[94]] предположили, что лечение циталопрамом подавляет проникновение и репликацию клеток ВИЧ за счет подавления экспрессии CD4 и экспрессии хемокиновых рецепторов (CCR5, CXCR4) и может снизить восприимчивость иммунных клеток к ВИЧ-инфекции и уменьшить воспаление. Letendre et al. [[95]] также сообщил, что СИОЗС (циталопрам и сертралин) могут снижать репликацию ВИЧ в спинномозговой жидкости и улучшать нейропсихологические показатели. В другом исследовании Johansen et al. [[96]] идентифицировал 171 различное соединение против вируса Эбола (EBOV) в ходе высокопроизводительного скрининга. Два препарата, сертралин и бепридил, ингибировали проникновение клеток EBOV in vitro и in vivo. Эти препараты обладают потенциалом для повторного использования при EBOV либо в виде отдельных агентов, либо в комбинациях. Бентон и др. [[61]] показали, что циталопрам значительно подавлял реакцию обратной транскриптазы как на моделях острой, так и на хронической инфекции. Zuo et al. [[97]] проверили более 1100 соединений для выявления потенциально новых соединений с противовирусной эффективностью против энтеровирусов (EV). Авторы обнаружили, что флуоксетин и его метаболит норфлуоксетин ингибируют репликацию вируса Коксаки B3 (CV-B3) в клетках HeLa. Впоследствии Ulferts et al. [[98]] продемонстрировали, что флуоксетин ингибирует репликацию CV-B3, EV-D68, EV-D70, Echovirus-1, Echovirus-9 и Echovirus-11 in vitro в организме человека. Alidjinou et al. [[99]] также продемонстрировали, что флуоксетин может ингибировать репликацию CV-B4 в клетках поджелудочной железы человека (линия клеток Panc-1). По мнению авторов, флуоксетин очищал вирус от культур клеток Panc-1, хронически инфицированных CV-B4. В 2019 году отчет Bauer et al. [[100]] показали, что только S-энантиомер флуоксетина ингибирует CV-B3, а также EV-D68. Они заметили, что S-энантиомер флуоксетина также проявляет противовирусную активность против риновирусов. Недавно эта же группа синтезировала новую серию аналогов флуоксетина и оценила их противовирусную активность. Они продемонстрировали, что эти аналоги ингибируют репликацию CV-B3 и EV-D68, но не EV-A71 или представителей видов EV-C (полиовирус и CV-A24). По мнению авторов, структурные особенности трифторфенокси-фрагмента и амино-фрагмента важны для противовирусной активности, тогда как 3-фенильный фрагмент кажется необязательным [[101]]. Было также показано, что флуоксетин ингибирует вирус денге (DENV) и вирус гепатита C (HCV), двух членов семейства Flaviviridae [102, 103]. Например, Янг и др. [[103]] продемонстрировал, что флуоксетин подавляет инфекцию HCV и блокирует производство активных форм кислорода и накопление липидов в клетках Huh7.5. Авторы предположили, что добавление флуоксетина к текущему режиму лечения IFN-α может улучшить эффективность лечения против HCV у пациентов с хроническим гепатитом C. Интересно, что Гофштейн и соавт. [[104]] сообщил, что использование флуоксетина не по назначению позволило лечить ребенка с ослабленным иммунитетом, страдающего хроническим энтеровирусным энцефалитом. По мнению авторов, флуоксетин может быть полезен для борьбы с заболеваниями, вызванными ЭВ, у людей. Таким образом, включенные здесь исследования показывают, что лечение СИОЗС, особенно флуоксетином, может быть полезным при многих вирусных инфекциях.
7. Использование СИОЗС для лечения C19
Как отмечалось выше, существует несколько вероятных механизмов, посредством которых СИОЗС могут оказывать положительный эффект при этом новом инфекционном заболевании ( рис. 1 ). Schloer et al. [[105]] обнаружили, что лечение флуоксетином подавляло инфекцию SCoV2 в клетках бронхиального эпителия человека (Calu-3) и клетках Vero E6 со значением EC50 ниже 1 мкМ. Кроме того, они сообщили, что применение 10 мкМ флуоксетина сильно снизило титры вирусов до 99%. В исследовании Zimniak et al. [[106]] также подтверждает противовирусное действие флуоксетина на SCoV2, хотя этот эффект не наблюдался для других СИОЗС, включая эсциталопрам и пароксетин. Таким образом, противовирусный эффект не связан с рецептором обратного захвата 5-HT. Авторы предположили, что лечение флуоксетином снижает экспрессию вирусного белка, указывая на то, что препарат действует выше экспрессии генов. В этом скрининге флуоксетин значительно подавлял репликацию SCoV2 при концентрации 0,8 мкг / мл, а ЕС50 определялся при 0,38 мкг / мл. В другом исследовании было обнаружено, что лечение комбинацией флуоксетин-ремдесивир ингибирует производство инфекционных частиц SCoV2 (более 90%) в поляризованной модели культуры клеток Calu-3 и демонстрирует синергетические эффекты в обычно используемых эталонных моделях взаимодействия лекарств. [[107]]. По мнению авторов, комбинация флуоксетин-ремдесивир является многообещающим терапевтическим вариантом для контроля инфекции SCoV2 и тяжелого прогрессирования C19. Hoertel et al. [[108]] сообщил о первом крупном наблюдательном исследовании использования антидепрессантов при C19. Они провели ретроспективное многоцентровое когортное исследование, изучающее связь между использованием антидепрессантов и риском интубации или смерти у 7345 взрослых, госпитализированных с C19 в Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Франция, в период с 24 января по 1 апреля 2020 года. 257 пациентов получали СИОЗС, 71 получали СИОЗСН, 59 получали трициклические антидепрессанты, 94 тетрациклические антидепрессанты, 44 получали α2-антагонистические антидепрессанты и 6885 не получали лечения антидепрессантами. Авторы пришли к выводу, что лечение СИОЗС (флуоксетин и эсциталопрам) и СИОЗС (венлафаксин) снижает риск интубации или смерти у госпитализированных пациентов с C19. Однако, чтобы подтвердить надежность результатов, требуются дальнейшие исследования с более крупными выборками и более длительными периодами наблюдения. Поэтому рекомендуется провести проспективные рандомизированные контролируемые исследования, чтобы оценить эффективность и безопасность этих «перепрофилированных лекарств» в качестве дополнения к стандартному лечению C19. Что касается флувоксамина, то в настоящее время проводится рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы (NCT04342663) [[109]]. В контрольной группе пациенты (n = 80) получали флувоксамин 300 мг ежедневно (3 капсулы в день) в течение 15 дней с последующим наблюдением до 30 дней. Предварительные результаты показали, что введение флувоксамина на ранней стадии развития C19 значительно снижает вероятность госпитализации. Считается, что флувоксамин может предотвратить ухудшение клинической картины у пациентов с C19 легкой степени за счет стимуляции S1R [[77]], который регулирует выработку провоспалительных цитокинов. В будущих исследованиях следует изучить это многообещающее направление исследований. В настоящее время проводится еще одно клиническое испытание для изучения влияния флуоксетина на уменьшение интубации и смертности у пациентов с C19 (NCT04377308) [[110]]. В настоящее время флуоксетин уже прошел IV фазу клинических испытаний с введением 20–60 мг суточной дозы пациентам (n = 1000), инфицированным SCoV2.
Таблица 2 Взаимодействие между препаратами, обычно используемыми для лечения SCoV2, и СИОЗС.
Рейтинг риска: Зона Красный: Чрезвычайно значимое взаимодействие. Эти препараты нельзя назначать одновременно; Оранжевая зона: возможное взаимодействие, которое может потребовать корректировки дозы или тщательного наблюдения; Зона желтая: потенциальное взаимодействие, вероятно, будет слабой интенсивности. Маловероятно, что потребуются дополнительные действия / мониторинг или корректировка дозировки; Зона Зеленая: Нет клинически значимого взаимодействия или не требует каких-либо действий.
Тип взаимодействия: символ сердца (♥): один или оба препарата могут вызывать удлинение интервала QT и / или torsades des pointes (TdP). При совместном применении рекомендуется мониторинг ЭКГ; ↑ / ↓ Возможное повышенное / пониженное воздействие СИОЗС; ↔ Не оказывает значительного влияния на уровень препарата в сыворотке крови.
Риск TdP:Категории риска для препаратов, удлиняющих QT и TdP: известный риск TdP (эти препараты удлиняют интервал QT и явно связаны с известным риском TdP, даже если их принимать в соответствии с рекомендациями); Возможный риск TdP (эти препараты могут вызывать удлинение интервала QT, но в настоящее время отсутствуют данные о риске TdP, если их принимать в соответствии с рекомендациями); Условный риск TdP (эти препараты связаны с TdP, но только при определенных условиях их использования (например, чрезмерная доза, у пациентов с такими состояниями, как гипокалиемия, или при приеме с взаимодействующими лекарствами) или путем создания условий, которые способствуют или индуцируют TdP (например, подавляя метаболизм препаратов, удлиняющих интервал QT, или вызывая нарушение электролитов, вызывающее TdP);
Основываясь на текущих знаниях о SCoV2, препараты, сочетающие противовоспалительные и противовирусные эффекты и имеющие благоприятный профиль побочных эффектов, должны быть наиболее многообещающими терапевтическими стратегиями для борьбы с этой вирусной инфекцией. В этом контексте СИОЗС являются не только недорогими и широко доступными лекарствами с безопасным профилем переносимости (даже у пожилых пациентов), но и в значительной степени соответствуют этому профилю воздействия. Следовательно, в этом обзоре мы критически анализируем доклинические и клинические доказательства применения СИОЗС против C19 и обсуждаем аспекты их безопасности и эффективности. Среди всех препаратов СИОЗС флуоксетин является многообещающим лекарством против C19, снижая секрецию провоспалительных хемокинов / цитокинов (таких как IL-6, TNF-α, CCL-2) и модулируя реакцию иммунной системы на инфекцию. Более того, флуоксетин обладает противовирусными свойствами против ряда вирусов (in vitro и in vivo) и эффективен против инфекции SCoV2 в моделях клеточных культур. Таким образом, в свете современной литературы и приведенного выше обсуждения мы предполагаем, что использование флуоксетина в сочетании с другими агентами может дать более эффективные результаты за счет его иммуномодулирующего, противовоспалительного и противовирусного действия
https://www.jocn-journal.com/article/S0967-5868(21)00120-X/fulltext
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi