"В ближайшем будущем ivермеkтин и ниkл0зaмид могут стать препаратами широкого спектра действия"

ОФИЦИАЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ КОРОЛЕВСКОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

Бывший научный сотрудник отдела биохимии Оксфордского университета Прабин Пратапан: "В ближайшем будущем ivермеkтин и ниkл0зaмид могут стать препаратами широкого спектра действия". Вот я не бывший биохимик Оксфорда, а с этим бьюсь уже больше года! Только перепрофилированные лекарства против широкого спектра патогенов способны создать заслон на пути эпидемий.

Пандемия C19 многое изменила. И в нашей гонке за эффективным лечением вируса это даже меняет то, как мы думали о разработке лекарств на протяжении более века.

Примерно в 1900 году биохимик Пауль Эрлих представил концепцию «волшебной пули» - гипотетического лекарства, которое нацелено на данный патоген с высокой специфичностью, не причиняя вреда хозяину.[1,2].

Но когда появился C19, у нас не было такой волшебной пули.[3], и тысячи клинических испытаний для определения лекарств для борьбы с вирусом все еще проводятся по всему миру. Кажется очевидным, что новая волшебная палочка для новой пандемии может быть разработана только после того, как пандемия возникла.[4].

В 2015 г. предполагалось, что треть разрешенных лекарственных средств соответствует исследованиям перепрофилирования.

Если мы хотим быть готовы к будущим пандемиям, мы должны бросить вызов парадигме «один препарат - одна цель». Мы не можем полагаться на волшебные пули с конкретными целями - нам нужны «волшебные одеяла» в нашем фармацевтическом арсенале.

Эти волшебные одеяла - это то, что мы в Оксфордском университете называем «терапевтическими средствами широкого спектра действия» (BST): класс противомикробных препаратов, которые активны против многих различных типов патогенов, будь то бактерии, грибки, вирусы или паразиты.

Мы не были готовы
Это не новая идея. В 2007 году «Стратегический план исследований в области биозащиты» Министерства здравоохранения и социальных служб США описал необходимость в специальных лекарствах, которые могут убить любой патоген, чтобы подготовиться к пандемиям и угрозам биотерроризма.[5,6].

К сожалению, когда в 2019 году появился САРС-КoV2, формально такие лекарства не были обнаружены, и против нового вируса было предложено множество потенциальных неотложных методов лечения. Это был первый случай, когда низкомолекулярные препараты использовались вне их первоначальной антимикробной классификации в глобальном масштабе. Одним из этих препаратов был гидр0ксихл0р0хин - противопаразитарный препарат . Это не редкость: множество противопаразитарных и антибиотических препаратов проявляют противовирусную активность.

Перепрофилирование существующих лекарств
Пока что BST не был создан путем открытия de novo , но, скорее, путем перепрофилирования лекарств мы можем идентифицировать новые применения для существующих лекарств вне их первоначальных показаний. Переназначение лекарств набирает обороты как стратегия поиска новых методов лечения; Фактически, в 2015 году было высказано предположение, что треть одобренных лекарственных средств соответствует исследованиям перепрофилирования, а 25% годового дохода фармацевтической промышленности приходится на терапевтические препараты, которые были перепрофилированы.[7].

В Оксфордском университете мы предложили новую формальную классификацию BST, которая лучше подготовит нас к чрезвычайным ситуациям в области общественного здравоохранения. Эта классификация ускорит нашу способность определять потенциальные методы лечения будущих пандемий без необходимости консолидировать истории изменения положения кандидатов в лекарства после того, как пандемия уже началась.

Укладка доказательств
С этой целью мы стремились определить, насколько «противовирусным» является тот или иной антибиотик или противопаразитарный препарат, используя систему уровня доказательности репозиции лекарств (DREL), предложенную Опреа и Оверингтоном в их основополагающем обзоре исследований репозиции лекарств в 2015 году.[8]. Их оценка DREL была основана на необоснованных заявлениях о репозиционировании проектов, а также на отсутствии экспериментальных доказательств или подтверждения литературой.

Подобно схемам классификации для количественной оценки лекарств-взаимодействий, система DREL оценивает качество доказательств от 0 до 4. Чем выше оценка DREL, тем убедительнее доказательства[9]:

DREL 0: Нет доказательств (в эту категорию входят предсказания in silico с подтверждением);
DREL 1: исследования in vitro с ограниченной ценностью для прогнозирования ситуации in vivo / человека;
DREL 2: Исследования на животных с гипотетической релевантностью на людях;
DREL 3: Неполные исследования на людях в соответствующей дозе (например, подтверждение концепции; несколько случаев из медицинских записей; наблюдаются некоторые клинические эффекты);
DREL 4: Хорошо задокументированные клинические конечные точки, наблюдаемые для измененного лекарственного средства в дозах в пределах безопасности.
В качестве меры фармакологического и клинического доказательства данного лекарственного средства против конкретного заболевания система DREL дала нам простой, но полезный метод сравнения потенциальной эффективности любого лекарства против C19. Когда мы начали использовать его в сентябре 2020 года, мы обнаружили кое-что замечательное.

По крайней мере, два из препаратов, испытываемых против C19, были DREL 4 для более чем одного типа патогена (то есть клинически и фармакологически эффективны против инфекции более чем одним типом патогена). Первым был азитр0мицин, антибиотик группы макролидов, используемый для лечения малярии; второй - нитаз0ксaнид, противопаразитарное и противовирусное средство широкого спектра действия, эффективное против бактериальных инфекций.[10].

Новый класс противомикробных препаратов
Насколько нам известно, эти препараты представляют собой первые противомикробные препараты нового класса: препараты, которые эффективны против нескольких типов инфекций. В нашем обзоре азитр0мицина, опубликованном в декабре 2020 года - «Азитр0мицин: первое терапевтическое средство широкого спектра действия» - мы ввели вышеупомянутый термин «BST» для описания этого нового класса лекарств.[10].

Этот термин отражает как широкий фармакологический профиль этих препаратов, так и их широкую применимость против различных типов заболеваний. Используя систему DREL, конкретному BST можно присвоить четыре различных балла DREL, относящихся к каждому из терапевтических типов: антибиотик, противогрибковый, противопаразитарный и противовирусный.

Например, BST, который клинически используется в качестве противомалярийного и противовирусного, но не изучался как антибиотик или противогрибковый препарат, представляет собой BST 0: 0: 4: 4 (антибиотик = 0; противогрибковый = 0; противопаразитарный = 4; противовирусный = 4). Согласно этой системе, азитр0мицин - это 4: 0: 4: 2 BST, а нитаз0ксанид - 4: 0: 4: 4 BST.[10].

Новая сетевая фармакология
Так же, как открытие антибиотиков продвинуло наше понимание бактериальной инфекции за последнее столетие, мы полагаем, что открытие BST раскроет механизмы инфекции, сохраняемые для разных классов патогенов. Уже было показано, что лизосомотропное свойство азитр0мицина (способность проникать через лизосомы клеток) полезно как против малярийных, так и вирусных инфекций.

Появление сетевой фармакологии было описано как сдвиг парадигмы в медицине.

Нам также необходимо идентифицировать клеточные и ядерные сигнальные пути, на которые нацелены BST; например, модуляция азитр0мицином противовирусных ответов посредством активации IFNβ или ингибирование нита30ксанидом аутофагии посредством активации ING1. Выявив эти пути, мы можем улучшить наше понимание сетей взаимодействия лекарств и болезней BST. Эта работа в дальнейшем будет способствовать переходу от парадигмы «одно лекарство - одна мишень» к полифармакологической парадигме, в которой терапевтические средства воздействуют на несколько мишеней. Появление сетевой фармакологии уже было описано в литературе как сдвиг парадигмы в медицине.[11].

Одеяла, а не пули
В связи с активизацией перепрофилирования исследований, особенно в условиях текущей пандемии, мы ожидаем выявления новых BST; и мы указываем на [vермеkтин(иве) и никл0замид как на потенциальные BST в ближайшем будущем.[12,13]. При 4: 0: 4: 2 и 4: 0: 4: 4 соответственно азитр0мицин и нитаз0ксанид еще не волшебные одеяла, а почти. Вскоре такие BST, как азитр0мицин, могут быть заменены более мощными BST 4: 4: 4: 4.

Когда появляется новый вирус, мы, возможно, не сможем его убить, но с помощью BST мы сможем значительно ослабить его взаимодействие с нами, хозяевами. Во многом так же, как сегодня азитр0мицин, модуляторы хозяина будущего смогут запустить противовирусный механизм хозяина; ослабить опосредованную клетками репликацию вируса; и контролировать воспалительную реакцию, вызванную инфекцией.

Чем больше мы будем использовать перспективные BST, такие как ИВЕ, для прекращения нынешней пандемии, тем больше мы будем переходить к мышлению широкого спектра[14]. Перед лицом еще одной глобальной чрезвычайной ситуации в области здравоохранения или потенциально любой новой инфекции, которую мы обнаружим, маловероятно, что мы сможем выстрелить волшебной пулей - вместо этого мы будем готовы накинуть волшебное одеяло.

Правин Пратапан, бывший научный сотрудник факультета биохимии Оксфордского университета; консультант по исследованиям; Лондон

ссылка в 1 ком.: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4882334091801311

===================================================

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi