Патофизиология C-19: тромбоциты и серотонин прячутся на виду?

Очень интересная работа. Сначала я приведу ее анонс, а потом мы сделаем разбор с одним из авторов.

Патофизиология C-19: тромбоциты и серотонин прячутся на виду?

Фарид Джалали MD  Сэддлбэк Медицинская Группа

Установленные данные свидетельствуют о том, что при ОРДС тромбоциты могут демонстрировать нарушение регуляции, которое усугубляет повреждение легких. Мы рассматриваем данные, свидетельствующие о том, что это опосредованное тромбоцитами повреждение легких, хотя и присутствует при ОРДС в целом, усиливается, в частности, при ОРДС C-19. Обусловленный количественно более высокой степенью активации тромбоцитов и последующим высвобождением серотонина тромбоцитов в плазму по сравнению с ОРДС другой этиологии, избыток серотонина в плазме при С-19 может быть причиной многих разрушительных легочных и внелегочных клинических проявлений тяжелого заболевания. . Существует множество доказательств и биологического правдоподобия, позволяющих предположить, что эффективный антагонизм серотониновых рецепторов (5HT-2) может обратить вспять опосредованную серотонином вазоконстрикцию легких, уменьшить захват легочных тромбоцитов, ингибировать активацию и агрегацию тромбоцитов. нормализовать повышенное дыхательное движение, снизить риск легочного фиброза и противодействовать неблагоприятным почечным, неврологическим и сердечно-сосудистым явлениям при тяжелой форме C-19. Учитывая, что у нас есть хорошо переносимый, безопасный и недорогой пероральный антагонист 5HT-2, ципрогептадин, мы надеемся достичь консенсуса в отношении необходимости срочно исследовать антагонизм к рецепторам 5HT-2 как вариант лечения тяжелой формы C-19.

https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3800402

S-CoV2 повреждает перициты легочного эндотелия через взаимодействия с ACE2 ...Основная задача перицитов - поддерживать стабильность и целостность легочного эндотелия 3 / Повреждение перицитов и «активация» делают легочный эндотелий пористым, активированным и, по существу, «маркируют» его для иммунного ответа, агрегации тромбоцитов и т. Д. Это происходит на ранней стадии заболевания (дни 0-7) 4 / Это все еще адекватный, взвешенный, сбалансированный ответ на вирусный патоген; Однако похоже, что рецептор ACE2 обладает уникальной способностью дестабилизировать перициты в легочном эндотелии. 5 / Будет обеспечен соответствующий тромбоцитарный «ответ», при этом тромбоциты будут действовать как организаторы более широкой иммунной реакции, как они это делают при всех других вирусных и патогенных поражениях легких; тромбоциты приходят на помощь, отгораживая травмированную область и привлекая… 6 / … другие иммунные клетки к участку для восстановления повреждения и нейтрализации патогена. Если после этой фазы повреждения не происходит «иммуноопосредованная» тяжелая активация тромбоцитов, то, по существу, болезнь проходит. Это 80% населения с легкой формой заболевания. 7 / Прогрессирование заболевания в тяжелое заболевание: однозначно, прогрессирование заболевания при C19 обусловлено тяжелой иммуноопосредованной активацией тромбоцитов. 8 / Такая сильная активация тромбоцитов, как было показано в многочисленных исследованиях, является признаком тяжелого заболевания и не наблюдается при легкой болезни. 9 / Эта тяжелая, устойчивая активация тромбоцитов происходит из-за активации иммунных комплексов, которые образуются аберрантно, что приводит к устойчивому состоянию активации тромбоцитов. 10 / Это наблюдается при HIT типа II, который также является иммуноопосредованным и представляет собой гораздо более разрушительное и продолжительное состояние активации тромбоцитов, чем HIT типа I.Теперь у нас есть устойчивый поток иммуноопосредованных активированных тромбоцитов, циркулирующих в кровотоке. 11 / Когда тромбоциты делают то, что они делают, они ищут эндотелиальные сигналы (например, разрыв капилляра на кончике пальца), которые привлекают тромбоциты. 12 / Повреждение эндотелия приводит к экспрессии эндотелиальных маркеров в месте, которое привлекает тромбоциты, соответственно, не только для достижения гемостаза и соответствующего тромбоза в травмированной области, но и для того, чтобы действовать как иммунные оркестраторы, которые, как все чаще известны тромбоциты 13 / … быть. 14 / Такая активация эндотелия в силу первоначального повреждения (исчерпывающе документированного в C19) действительно присутствует в легочном эндотелии при C19 и является результатом ACE2-опосредованной активации и возможного повреждения и дестабилизации перицитов… 15 / … легочный эндотелий Итак, теперь у нас есть армия тромбоцитов, которые постоянно и сильно активируются за счет активации иммунных комплексов, которые неизбежно будут циркулировать и неизбежно достигнут поврежденного легочного эндотелия. 16 / Эти активированные тромбоциты на фоне активного легочного эндотелия делают то, что мы от них ожидаем. 17 / Они начинают взаимодействовать с поврежденным и активированным легочным эндотелием, они агрегируют и в конечном итоге дегранулируют свое внутритромбоцитарное содержимое, как и положено. 18 / За исключением того, что теперь у тромбоцитов нет механизма отключения, поскольку активирующие иммунные комплексы циркулируют, активируя другие тромбоциты все дальше и дальше. 19 / Теперь вернемся к медиаторам тромбоцитов, 95% всего запаса серотонина в организме хранится в гранулах тромбоцитов. Плотно так. Легочный эндотелий видит очень и очень мало серотонина. Серотонин плотно удерживается внутри гранул тромбоцитов при нормальном функционировании. 20 / При этом заболевании серотонин, полученный из тромбоцитов, неизбежно будет обильно и устойчиво высвобождаться в сосудистое пространство легочных капилляров, как указано выше. Среди многих других медиаторов, содержащихся в тромбоцитах. 21 / Теперь добавление морщинки к этому заключается в том, что высвобожденный серотонин также зависит от здорового легочного эндотелия, который очищается, обрабатывается и нейтрализуется в 5HIAA - организм полагается на легочный эндотелий, чтобы очистить высвободившийся серотонин. 22/ 80% клиренса серотонина осуществляется легочным эндотелием. Представьте себе ГИТ типа II, сильно активированные тромбоциты, большое количество серотонина, выделяющееся из тромбоцитов, и за одну систолу 80% высвобожденного серотонина будет переработано и выведено здоровым легочным эндотелием. 23 / Теперь у вас есть ситуация с C19, когда тот самый орган, который отвечает за очистку высвобожденного серотонина легочный эндотелий), поврежден, подвергаясь дисфункции из-за раннего повреждения перицита, и теперь при тяжелом заболевании также подвергается значительной степени агрегации тромбоцитов ... 24 / … и иммунотромбоз. Не исключено, что в этом легочном эндотелии будет нарушен клиренс серотонина. Было ли это продемонстрировано в многочисленных исследованиях? 25 / Да, существует множество исследований моделирования легочных тромбов на животных, и результатом неизменно является снижение клиренса серотонина, измеряемого по градиенту серотонина в легочной артерии и легочной вене. Порочный круг самокормления теперь разовьется следующим образом: 26 / Серотонин, снова плотно удерживаемый внутри гранул тромбоцитов, теперь высвобождается в легочные капилляры. Серотонин - чрезвычайно сильнодействующее легочное сосудосуживающее средство.

Продолжение:  https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4846974738670580