budetlyanin108

Categories:

Обзор новых данных, демонстрирующих эффективность ивм для профилактики и лечения COVID-19 (часть1)

Кори, Пьер MD * ; Медури, Джанфранко Умберто, доктор медицины ; Varon, Joseph MD ; Иглесиас, Хосе ДО ; Марик, Пол Э. MD 

Американский журнал терапии: май июнь 2021 г. - том 28 - выпуск 3 - p e299-e318

После того, как COVID-19 появился на берегах США, поставщики медицинских услуг начали анализировать новые фундаментальные научные, трансляционные и клинические данные, чтобы определить потенциально эффективные варианты лечения. Кроме того, множество как новых, так и перепрофилированных терапевтических агентов использовались эмпирически и изучались в рамках клинических испытаний.

Области неопределенности: 

Большинство испытанных агентов не смогли предоставить воспроизводимых, окончательных доказательств эффективности в снижении смертности от COVID-19, за исключением кортикостероидов при умеренных и тяжелых заболеваниях. Недавно появились доказательства того, что пероральный противопаразитарный агент ивермектин проявляет многочисленные противовирусные и противовоспалительные механизмы, а результаты испытаний свидетельствуют о значительных преимуществах результатов. Поскольку некоторые из них не прошли экспертную оценку, несколько групп экспертов, включая Unitaid / Всемирную организацию здравоохранения, предприняли систематические глобальные усилия, чтобы связаться со всеми активными исследователями испытаний, чтобы быстро собрать данные, необходимые для оценки и выполнения метаанализа.

Источники данных: 

Данные были получены из опубликованных рецензируемых исследований, рукописей, размещенных на серверах препринтов, экспертных метаанализов и многочисленных эпидемиологических анализов регионов, в которых проводились кампании по распространению ивермектина.

Терапевтические достижения: 

Подавляющее большинство рандомизированных и контролируемых на основе наблюдений исследований ивермектина сообщают о неоднократных значительных улучшениях клинических исходов. Многочисленные профилактические испытания демонстрируют, что регулярное употребление ивермектина приводит к значительному сокращению передачи. Множественные крупные «естественные эксперименты» проводились в регионах, которые инициировали кампании «распространения ивермектина», за которыми следовало резкое, воспроизводимое, связанное с определенным временем снижение количества случаев и показателей летальности по сравнению с соседними регионами без таких кампаний.

Выводы: 

Мета-анализы, основанные на 18 рандомизированных контролируемых исследованиях лечения ивермектином при COVID-19, обнаружили значительное статистически значимое снижение смертности, времени до клинического выздоровления и времени до выведения вируса. Кроме того, результаты многочисленных испытаний контролируемой профилактики свидетельствуют о значительном снижении риска заражения COVID-19 при регулярном применении ивермектина. Наконец, многочисленные примеры кампаний по распространению ивермектина, приведшие к быстрому снижению заболеваемости и смертности среди населения, указывают на то, что был обнаружен пероральный агент, эффективный на всех этапах COVID-19.

В начале 2020 года, с началом распространяющейся пандемии, многие поставщики и учреждения начали непрерывно анализировать быстро появляющиеся фундаментальные научные, трансляционные и клинические данные, чтобы определить потенциально эффективные варианты лечения COVID-19. Несмотря на то, что в настоящее время существует небольшое и постоянно увеличивающееся число терапевтических препаратов, демонстрирующих некоторую эффективность в важных клинических исходах, главным из которых являются кортикостероиды при умеренных и тяжелых заболеваниях, мир продолжает страдать от усугубляющегося кризиса с потенциалом снова подавить больницы и отделения интенсивной терапии. (ICU). По состоянию на 21 февраля 2020 года количество смертей, связанных с COVID-19, в Соединенных Штатах достигло 510 248 с более чем 9,3 миллиона активных случаев, что является самым высоким показателем на сегодняшний день. Кроме того, многие европейские страны ввели новые раунды ограничений и блокировок.

Эти тревожные события усугубила волна недавно опубликованных результатов терапевтических рандомизированных контролируемых исследований, проведенных с лекарствами, которые считались эффективными для лечения COVID-19, которые показали отсутствие влияния на смертность госпитализированных пациентов с использованием ремдесивира, гидроксихлорохина, лопинавира / ритонавира, интерферона. , плазма выздоравливающих и терапия моноклональными антителами. 1–4 Через год после начала пандемии единственной терапией, считающейся «доказанной» спасающей жизнь лечением COVID-19, является использование кортикостероидов у пациентов со средним или тяжелым заболеванием. 5,6 Аналогичным образом, больше всего беспокоит тот факт, что ни один агент еще не доказал свою эффективность в амбулаторных условиях для предотвращения прогрессирования заболевания и предотвращения госпитализации.

Совсем недавно результаты испытаний ивермектина, широко используемого противопаразитарного средства с известными противовирусными и противовоспалительными свойствами, показали преимущества в отношении множества важных клинических и вирусологических исходов, включая смертность. Хотя растущее число исследований, подтверждающих этот вывод, прошло экспертную оценку, примерно половина оставшихся данных исследований основана на рукописях, загруженных на серверы медицинских препринтов, что в настоящее время является стандартной практикой как для быстрого распространения, так и для принятия новых терапевтических средств во время пандемии. Ниже приводится всесторонний обзор имеющихся данных об эффективности по состоянию на 12 декабря 2020 г., взятых из исследований in vitro, животных, клинических и реальных исследований, показывающих вышеуказанное влияние ивермектина на COVID-19.

История ивермектина

В 1975 году профессор Сатоши Омура из института Китсато в Японии изолировал необычную бактерию Streptomyces из почвы возле поля для гольфа на юго-восточном побережье Хонсю, Япония. Омура вместе с Уильямом Кэмпбеллом обнаружили, что бактериальная культура может вылечить мышей, инфицированных круглым червем Heligmosomoides polygyrus . Кэмпбелл выделил активные соединения из бактериальной культуры, назвав их «авермектинами», а бактерию S. avermitilis - за способность соединений очищать мышей от глистов. 7Несмотря на десятилетия поисков по всему миру, японский микроорганизм остается единственным когда-либо обнаруженным источником авермектина. Ивермектин, производное авермектина, оказался революционным. Первоначально представленный как ветеринарный препарат, он вскоре оказал историческое влияние на здоровье человека, улучшив питание, общее состояние здоровья и благополучие миллиардов людей во всем мире с тех пор, как он был впервые использован для лечения онхоцеркоза (речной слепоты) у людей в 1988 году. Он оказался идеальным во многих отношениях, учитывая, что он был высокоэффективным, широким спектром действия, безопасным, хорошо переносимым и легко вводился. 7Несмотря на то, что он использовался для лечения различных внутренних нематодных инфекций, он был наиболее известен как основа двух глобальных кампаний по ликвидации болезней, которые почти уничтожили мир двух из его самых уродливых и разрушительных болезней. Беспрецедентное партнерство между Merck & Co. Inc и Институтом Китасато в сочетании с помощью международных организаций здравоохранения было признано многими экспертами одним из величайших медицинских достижений 20-го века. Одним из примеров было решение компании Merck & Co пожертвовать дозы ивермектина для поддержки программы пожертвований Mectizan, в рамках которой только за первые 20 лет было проведено более 570 миллионов курсов лечения. 8Влияние ивермектина на борьбу с онхоцеркозом и лимфатическим филяриатозом, болезнями, отравляющими жизни миллиардов бедных и обездоленных во всех тропиках, является причиной того, что его первооткрыватели были удостоены Нобелевской премии по медицине в 2015 году и является причиной его включения в список Всемирной организации здравоохранения (Всемирная организация здравоохранения). ВОЗ) «Список основных лекарственных средств». Кроме того, его также использовали для успешного преодоления ряда других заболеваний человека, и постоянно находят новые применения. 7

Доклинические исследования активности ивермектина против SARS-CoV-2

С 2012 года растущее число клеточных исследований продемонстрировало, что ивермектин обладает противовирусными свойствами против растущего числа РНК-вирусов, включая грипп, вирус Зика , ВИЧ, денге и, что наиболее важно, SARS-CoV-2. 9–17 Появляется все больше сведений о механизмах действия, с помощью которых ивермектин препятствует проникновению и репликации SARS-CoV-2 в человеческих клетках. Кэли и др. 18впервые сообщили, что ивермектин значительно подавляет репликацию SARS-CoV-2 в модели культуры клеток, наблюдая почти полное отсутствие вирусного материала через 48 часов после воздействия ивермектина. Однако некоторые сомневаются в том, что это наблюдение можно обобщить с клинической точки зрения, учитывая невозможность достижения аналогичных концентраций в тканях, используемых в их экспериментальной модели, с использованием стандартных или даже массивных доз ивермектина. 19,20Следует отметить, что концентрации, необходимые для эффекта в моделях клеточных культур, мало похожи на физиологию человека, учитывая отсутствие активной иммунной системы, синергетически работающей с терапевтическим агентом, таким как ивермектин. Более того, длительное воздействие лекарственного средства, вероятно, потребует доли дозировки при кратковременном воздействии на клеточной модели. Кроме того, множественные сосуществующие или альтернативные механизмы действия, вероятно, объясняют наблюдаемые клинические эффекты, такие как конкурентное связывание ивермектина с областью связывания рецептора хозяина спайкового белка SARS-CoV-2, как было предложено в 6 исследованиях молекулярного моделирования. 21–26В 4 исследованиях ивермектин был идентифицирован как имеющий наивысшую или одну из самых высоких аффинностей связывания с доменами связывания белка S1 SARS-CoV-2 среди сотен совместно исследованных молекул, при этом ивермектин не был предметом особого внимания в 4 исследованиях. этих исследований. 27 Это тот же механизм, с помощью которого вирусные антитела, в частности те, которые вырабатываются вакцинами Pfizer и Moderna, содержат вирус SARS-CoV-2. Высокая связывающая активность ивермектина со спайковым белком SARS-CoV-2 может ограничивать связывание либо с рецептором ACE-2, либо с рецепторами сиаловой кислоты, соответственно, либо предотвращая проникновение вируса в клетки, либо предотвращая гемагглютинацию, недавно предложенный патологический механизм при COVID. -19. 21,22,26–28Также было показано, что ивермектин связывается или препятствует множеству важных структурных и неструктурных белков, необходимых вирусу для репликации. 26,29 Наконец, ивермектин также связывается с РНК-зависимой РНК-полимеразой SARS-CoV-2 (RdRp), тем самым подавляя репликацию вируса. 30

Аревало и др. Исследовали на мышиной модели, инфицированной коронавирусом РНК семейства 2 типа, аналогичным SARS-CoV-2 (вирус гепатита мышей), реакцию на 500 мкг / кг ивермектина по сравнению с плацебо. 31 В исследование были включены 40 инфицированных мышей, 20 из которых получали ивермектин, 20 - физиологический раствор с фосфатным буфером, а затем 16 неинфицированных контрольных мышей, которым также давали фосфатно-солевой буфер. На 5 день всех мышей умерщвляли для получения тканей для исследования и оценки вирусной нагрузки. У 20 инфицированных мышей, не получавших лечение ивермектином, был выявлен тяжелый гепатоцеллюлярный некроз, окруженный тяжелой лимфоплазмоцитарной воспалительной инфильтрацией, связанной с высокой вирусной нагрузкой в ​​печени (52 158), тогда как у мышей, получавших ивермектин, была измерена гораздо более низкая вирусная нагрузка (23 192; P <0,05), при этом только несколько печенек у мышей, получавших ивермектин, демонстрировали гистопатологическое повреждение, так что различия между печенью неинфицированных контрольных мышей не были статистически значимыми.

Диас Де Мело и др. 32 недавно опубликовали результаты исследования, которое они провели на золотых хомяках, которым интраназально был инокулирован вирус SARS-CoV-2, и во время инфекции животные также получили однократную подкожную инъекцию ивермектина в доза 0,4 мг / кг в 1 день. Контрольные животные получали только физиологический раствор. Они обнаружили следующее среди хомяков, получавших ивермектин: резкое снижение аносмии (33,3% против 83,3%, P= 0,03), что также зависело от пола, поскольку у хомячков-самцов наблюдалось снижение клинических показателей, в то время как у подвергнутых лечению самок хомяков не наблюдалось никаких признаков аносмии. Они также обнаружили значительное снижение концентрации цитокинов в носовых раковинах и легких обработанных животных, несмотря на отсутствие явных различий в вирусных титрах.

Несмотря на это растущее понимание существующих и потенциальных механизмов действия ивермектина как профилактического, так и лечебного средства, необходимо подчеркнуть, что остаются значительные пробелы в исследованиях и что необходимо провести множество дальнейших исследований in vitro и на животных, чтобы лучше определить не только эти механизмы. но также для дальнейшей поддержки роли ивермектина в качестве профилактического средства, особенно в оптимальной дозе и требуемой частоте.

Доклинические исследования противовоспалительных свойств ивермектина

Учитывая, что на поздних этапах COVID-19 происходит небольшая репликация вируса, культивирование вируса невозможно, и только при небольшом количестве аутопсий можно обнаружить вирусные цитопатические изменения 33–35, наиболее вероятным патофизиологическим механизмом является механизм, идентифицированный Li et al. 36где они показали, что нежизнеспособные фрагменты РНК SARS-CoV-2 приводят к высокой смертности и заболеваемости COVID-19 из-за провокации подавляющего и вредного воспалительного ответа. Основываясь на этих выводах и клинических преимуществах ивермектина на поздней стадии заболевания, которые будут рассмотрены ниже, кажется, что все более подробно описываемые in vitro свойства ивермектина как ингибитора воспаления являются гораздо более клинически эффективными, чем предполагалось ранее. Растущий список исследований, демонстрирующих противовоспалительные свойства ивермектина, включает его способность подавлять выработку цитокинов после воздействия липополисахаридов, подавлять транскрипцию NF-kB и ограничивать производство как оксида азота, так и простагландина E. 2 . 37–39

Исследования по профилактике воздействия на способность ивермектина предотвращать передачу COVID-19

В настоящее время также доступны данные, свидетельствующие о значительном и статистически значимом снижении передачи COVID-19 среди людей, на основе данных 3 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и 5 ​​наблюдательных контролируемых испытаний (ОКТ) с 4 из 8 (2 из них РКИ). ) опубликованы в рецензируемых журналах. 40–46

Эльгазар и коллеги 45 из Университета Бенха в Египте рандомизировали 200 медицинских и домашних контактов пациентов с COVID-19, при этом группа вмешательства состояла из 100 пациентов, которым вводили высокую дозу 0,4 мг / кг в 1-й день и вторую дозу на 7-й день. помимо использования средств индивидуальной защиты, тогда как контрольная группа из 100 человек носила только средства индивидуальной защиты. Они сообщили о большом и статистически значимом сокращении числа контактов, положительных по результатам полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ПЦР), при лечении ивермектином по сравнению с контролем, 2% против 10%,P<0,05.

Шоуман провел рандомизированное контролируемое исследование в университете Загазига в Египте, в котором участвовали 340 (228 пролеченных и 112 контрольных) членов семей пациентов, положительных на SARS-CoV-2 с помощью ПЦР. 44 год Ивермектин (приблизительно 0,25 мг / кг) вводили дважды: в день положительного теста и через 72 часа. После двухнедельного наблюдения было обнаружено значительное и статистически значимое уменьшение симптомов COVID-19 среди членов семьи, получавших ивермектин, 7,4% против 58,4%, P <0,001.

Недавно Алам и соавторы из Бангладеш провели проспективное обсервационное исследование 118 пациентов, которые были равномерно разделены на добровольцев либо для лечения, либо для контрольной группы, что было охарактеризовано как убедительный подход. Хотя этот метод, наряду с тем, что исследование было неслепым, вероятно, приводил к искажающим результатам, разница между двумя группами была настолько большой (6,7% против 73,3%, P <0,001) и аналогична результатам других профилактических испытаний, что сами по себе искажающие данные маловероятны. чтобы объяснить такой результат. 47 Карвалло и др. Также провели проспективное наблюдательное исследование, в котором они давали здоровым добровольцам ивермектин и каррагинан ежедневно в течение 28 дней и сравнивали их с так же здоровыми людьми из контрольной группы, которые не принимали лекарства. 40 Из 229 испытуемых 131 принимали 0,2 мг капель ивермектина внутрь 5 раз в день . Через 28 дней ни у одного из тех, кто получал ивермектин в группе профилактики, не было положительных результатов теста на SARS-COV-2 по сравнению с 11,2% пациентов в контрольной группе (P <0,001). В гораздо более широком проспективном наблюдательном контролируемом исследовании, проведенном той же группой, в которой участвовало 1195 медицинских работников, они обнаружили, что за 3-месячный период не было зарегистрировано инфекций среди 788 работников, принимавших еженедельно профилактику ивермектином, тогда как 58% из 407 контрольных больных заболели COVID-19. Это исследование демонстрирует, что среди медицинских работников из группы высокого риска можно добиться значительной защиты от передачи, если принимать 12 мг один раз в неделю. 40 Протокол Carvallo IVERCAR также был отдельно протестирован в проспективном РКИ Министерством здравоохранения Тукумана, Аргентина, где было обнаружено, что среди 234 медицинских работников, группа вмешательства, принимавшая 12 мг один раз в неделю, только 3,4% заразились COVID-19 по сравнению с 21,4% контролей, P <0,0001. 46

Необходимость еженедельного дозирования в исследовании Carvallo в течение 4-месячного периода, возможно, не была необходимой, учитывая, что в недавнем РКИ в Дакке, Бангладеш, группа вмешательства (n = 58) принимала 12 мг один раз в месяц в течение аналогичных 4-х месяцев. месячный период, а также сообщил о большом и статистически значимом снижении инфекций по сравнению с контрольной группой, 6,9% против 73,3%, P <0,05. 47 Затем, в большом ретроспективном наблюдательном исследовании случай-контроль из Индии, Бехера и др. 41сообщили, что среди 186 пар случай-контроль (n = 372) медицинских работников они выявили 169 участников, которые принимали те или иные формы профилактики, из них 115 человек принимали ивермектин. После анализа парных пар они сообщили, что у рабочих, которые принимали 2 дозы ивермектина для профилактики, отношение шансов заразиться COVID-19 заметно снизилось (0,27, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,15–0,51). Примечательно, что в этом исследовании не было обнаружено, что профилактика одной дозой является защитной. Основываясь как на результатах их исследования, так и на египетском исследовании профилактики, Всеиндийский институт медицинских наук ввел протокол профилактики для своих медицинских работников, в соответствии с которым они теперь принимают две дозы ивермектина 0,3 мг / кг с интервалом 72 часа и повторяют дозу ежемесячно.

Данные , которые дополнительно подсвечивается потенциал защитной роли ивермектина против COVID-19 приходят из исследования дома престарелых жителей во Франции , который сообщил , что в объекте , который страдал чесотки вспышки , где все 69 жителей и 52 сотрудников были ивермектин, 41 они обнаружили. что в период, предшествующий этому событию, 7 из 69 жителей заболели COVID-19 (10,1%). В этой группе со средним возрастом 90 лет только одному жителю потребовалась кислородная поддержка, и ни один житель не умер. В подобранной контрольной группе жителей близлежащих объектов они обнаружили, что 22,6% жителей заболели и 4,9% умерли.


 Продолжение в следующем посте

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded