budetlyanin108

Categories:

Бразилия отвергает вакцину Гамалея

Комментарий Дерека Лоу об открытии лекарств и фармацевтической промышленности. Редакционно независимый блог издательства Science Translational Medicine . Весь контент принадлежит Дереку, и он никоим образом не говорит от имени своего работодателя.

Сегодня у нас есть две новости о вакцине «Спутник-Ви» Института Гамалеи. Никому из них не будет приятно вдаваться в подробности.

Во-первых, многие, возможно, слышали, что бразильские регулирующие органы вчера провели слушание, чтобы узнать, будет ли эта вакцина одобрена для использования там. Они отказались от него по нескольким причинам. ( Обновление: вот их слайды на португальском языке ). Среди них есть вопросы о процессах производства и расширения масштабов, которые, я должен сказать, не очень хорошо задокументированы для этой вакцины. Читатели могут вспомнить отчеты из Словакии о том, что власти получают, казалось бы, совершенно разные составы вакцины, которые поставляются вместе, так что есть некоторая ясность в отношении того, как эти процессы контролируются. Но более важной новостью стало то, что бразильское фармацевтическое агентство Anvisa заявило, что каждая партия прививки Ad5 Gamaleya, по которой у них есть данные, по-видимому, все еще содержит аденовирус, способный к репликации. Давайте вернемся на секунду, чтобы оценить, что это значит для читателей, которые этим не зарабатывают. Следующие несколько абзацев являются фоновыми; пропустите, если хотите.

Векторные вакцины аденовируса (все они пока в пандемии - AZ / Oxford, J&J, Gamaleya, CanSino) производятся путем удаления большей части инструкций ДНК аденовируса из какой-либо формы вируса и вставки ДНК для создания антигенов коронавируса. В Оксфорде есть аденовирус шимпанзе, J&J использует штамм Ad26, CanSino имеет аденовирус Ad5, а вакцина Gamaleya представляет собой одну инъекцию Ad26 с последующей инъекцией Ad5. Но все они несут ДНК для создания белка Spike коронавируса (некоторые из них в нативном состоянии, другие со стабилизирующими аминокислотными мутациями). И у всех из них были удалены ключевые части исходного генома, чтобы они не могли реплицироваться в организме (удаление гена E1 - стандартный способ сделать это).

Это означает, что когда вам вводят такую ​​векторную вакцину, каждая вирусная частица - одно дело. Он заражает клетку вашего тела и дает ей команду вырабатывать белок Spike (тем самым вызывая ваш иммунный ответ, когда появляется этот чужеродный белок), и все. Настоящий вирус дикого типа, конечно, будет создавать весь набор вирусных белков, которые будут собраны в бесчисленное количество новых вирусных частиц. Затем они будут высвобождены, когда клетка наконец истощится и умрет от перегрузки. На протяжении многих лет ведутся дебаты о том, можно ли получить более эффективную вакцину таким образом с аденовирусом, «способным к репликации», но в целом считается, что вы можете справиться с «некомпетентными к репликации» вакцинами, которые позволят вам * не * одновременно заразить ваших пациентов новой вирусной инфекцией.

Аденовирусы есть везде. Что происходит, если вы заражены разновидностью дикого типа? Как правило, респираторные инфекции зависят от человека. С Ad5 и Ad26 они обычно мягкие, иногда незаметные, но у некоторых людей могут быть серьезные проблемы, что является еще одной причиной, чтобы не дать им реплицирующийся вирус. Насколько мы можем судить, разновидность Ad5 заразила значительную часть всего человечества, и это одна из причин, почему вы видите, что люди переходят на менее распространенные платформы, такие как Ad26 или аденовирусы от других видов приматов (как в Oxford / AZ ). Считается, что если у вас уже есть антитела и Т-клетки, примированные против самого вектора Ad5 (например), доставка его полезной нагрузки, таким образом, будет нарушена, что приведет к менее эффективной вакцинации. Это также заставляет задуматься о снижении эффективности схем ревакцинации с такими векторами, независимо от того, с какого штамма вы начинаете, и что произойдет, если вы захотите пройти вакцинацию через несколько лет против совершенно другого патогена, вакцина которого использует вирусный вектор, который вы используете и уже подвергались воздействию. На данный момент похоже, что идея повторной инъекции может сработать, хотя вторая инъекция наверняка будет больше инактивироваться иммунным ответом. Насколько мне известно, второй вопрос пока остается открытым. Предположительно, и то, и другое было бы еще большей проблемой для вакцины, способной к репликации, потому что вы поражаете пациентов еще более сильной вирусной проблемой. 

Хорошо, теперь нам нужно поговорить о том, как вы производите большие груды вирусов, если вы не позволяете им размножаться. Это интересный вопрос, у которого есть изящное решение: вы собираетесь использовать человеческие клетки (часто линию HEK293) для увеличения производства вирусов, и что вы делаете, так это конструируете эти человеческие клетки так, чтобы они производили недостающий белок E1, который вирусу помогает размножаться. Итак, пока вы выращиваете вирус в этих сконструированных клетках, вы будете производить их больше, но если они заразят нормальные человеческие клетки, которые не были перемешаны для выработки ключевого вирусного белка (например, когда вы вводите их в качестве вакцины). ) они немедленно остановятся при репликации. Задача решена!

По большей части. Есть еще места, где это может пойти не так. Двухцепочечные разрывы ДНК, которые могут происходить более или менее случайным образом, обычно восстанавливаются с помощью процессов, называемых «гомологичная рекомбинация» и «негомологичное соединение концов», и они могут приводить к смешанному поведению ДНК из разных источников. Этот процесс можно намеренно использовать для редактирования генов - это то, что делает классический фермент CRISPR Cas9, - но он также может стать источником проблем в такой системе. Есть шанс, что случайная вирусная частица сможет восстановить последовательность ДНК для белка E1, взяв ее из фона клеток человека. Если все пойдет правильно (ну, неправильно), тогда он снова превратится в реплицирующийся вирус, и именно это он будет делать в ваших резервуарах для культур клеток.

Эта проблема была признана в течение многих лет , конечно, и никто не забыл об этом. Существуют анализы для скрининга такого рода вещей, и каждый раз, когда начинается работа над предлагаемым новым вирусным вектором, разрабатываются обновленные анализы для скрининга и этого. Вы можете погрузиться в эти ссылки для получения подробной информации о том, как сконструировать как ваши вирусные векторы, так и ваши линии клеток человека, чтобы также снизить вероятность того, что это произойдет. Это общепринятая часть процесса производства векторной вакцины.

Вот почему новость о том, что вакцина Sputnik содержит реплицирующийся аденовирус, была неожиданной и нежелательной. Как уже упоминалось, вероятно , это не вызовет больших проблем у вакцинированного населения, но это совершенно ненужный риск. И если такая вакцина попадет в десятки миллионов людей (или даже больше), очевидно, что некоторые люди пострадают от этой проблемы, которой можно избежать. Если вы собираетесь создать вакцину, способную к репликации, сделайте ее и проведите с ней клинические испытания, и если вы запрашиваете одобрение регулирующих органов для вакцины, не способной к репликации, вы не должны появляться с неопределенной смесью репликаций. и вместо этого нереплицирующиеся вирусные частицы. Подобные вещи ставят под сомнение весь процесс производства и контроля качества, и я могу понять, почему бразильские регулирующие органы обеспокоены.

Реакция лагеря Sputnik V была не очень хорошей. Официальный аккаунт в Твиттере обвинил Anvisa в том, что она «изобрела фейковые новости» о вакцине, в то время как то, что вы надеетесь увидеть, является более старым добрым. «Мы поддерживаем наш производственный процесс, но серьезно относимся к этим опасениям и работаем с властью чтобы решить этот вопрос ». Но нет , это все по «политическим причинам». Их официальное заявление больше не примирительно. Совет для производителей вакцины: не начинайте сразу обвинять своих критиков в недобросовестности, особенно когда они являются регулирующими органами. Действуйте как ответственные разработчики лекарств: решайте проблемы напрямую, прозрачно и работайте над поиском решения. Ужас в Твиттере - это не ответ. Но это подводит нас к следующему посту, который скоро появится. . .

https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2021/04/28/brazil-rejects-the-gamaleya-vaccine?fbclid=IwAR1pII2lKklOV0PXoVnr80U4OPdwPYgD7Qrb1mm4MC7cINWJNtRHC6l-Htw

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded