budetlyanin108

Categories:

Кодоминантные нейтрализующие эпитопы делают противокоревый иммунитет устойчивым к вирусной эволюции

Хорошая работа вышла. Это помогает объяснить, почему одни вирусы такие как корь не развиваются, чтобы избежать иммунитета, а другие например грипп постоянно мутируют. Это предоставляет некоторые подсказки, относящиеся к будущему для SARSCoV2
Корь и грипп представляют собой респираторные РНК-вирусы с высокой частотой мутаций. Иммунитет к кори сохраняется на всю жизнь: до вакцинации люди заражались всего один раз в жизни. Затем была разработана противокоревая вакцина.> 50 лет назад, и сегодня она отлично работает.
К сожалению, это не относится к гриппу. Типичный человек повторно заражается гриппом того же подтипа каждые 5-7 лет. Важно отметить, что повторное инфицирование гриппом * не * потому, что иммунитет слабый или преходящий. Мы знаем это по пандемии гриппа 1977 года.
В частности, пандемия гриппа 1977 года была создана руками человека и из-за случайного выброса старого вируса 1950-х годов. Знаменитый китайский вирусолог Чи-Мин Чу сообщил Питеру Палезе, что освобождение от ошибочных испытаний вакцины (https://nature.com/articles/nm1141 ), хотя подробностей никогда не сообщалось, - поясняет Джессика Блум
В любом случае результатом был вирус гриппа, появившийся примерно через 25 лет, в 1977 году. Пожилые люди были почти полностью защищены, но дети были очень восприимчивы (исследование ниже). Это демонстрирует, что иммунитет к гриппу мощный и продолжительный, как при кори *, пока вирус не развивается.*
Итак, причина, по которой мы повторно заражаемся гриппом каждые 5-7 лет, заключается не в том, что иммунитет слаб, а в том, что грипп * развивается *, чтобы избежать этого иммунитета. Но почему это не относится и к кори? Корь также является респираторным РНК-вирусом с высокой частотой мутаций, в чем разница?
Одна гипотеза, предложенная группой исследователей,
заключается в том, что белки гриппа могут быть более устойчивы к мутациям, чем белки кори.  Это, вероятно, часть истории. Но это точно не полная история, потому что можно отобрать в лаборатории мутанты вируса кори, у которых отсутствуют моноклональные антитела (https://nature.com/articles/293067a0 ). Но для вируса кори эта способность ускользать от моноклональных антител не превращается в способность ускользать от действительного иммунитета к поликлональным антителам. Это говорит о различии, связанном с природой поликлонального иммунитета. Как мы слышали в контексте SARSCoV2 , вакцины и инфекция вырабатывают поликлональные антитела, которые потенциально могут связывать многие части поверхностных белков вируса. Широкий переплет затрудняет побег.
Но, к сожалению, поликлональные антитела могут быть узконаправленными. Поликлональные антитела к гриппу часто настолько сфокусированы, что 1 вирусная мутация может снизить нейтрализацию> 10x
https://elifesciences.org/articles/49324
Сейчас картину несколько дополнили. Поликлональные антитела к кори обладают очень широкой активностью, так что ни один (или даже двойной или тройной) мутант не имеет значительного снижения нейтрализации.
https://www.cell.com/cell.../fulltext/S2666-3791(21)00041-0
Вместе эти данные предполагают, что функциональная широта ответа поликлональных антител является основным фактором, определяющим, сможет ли вирус эволюционировать, чтобы избежать иммунного ответа на антитела.

Так будет SARSCoV2 походить на грипп или корь? И можем ли мы сделать это больше похожим на корь?

Что ж, мы уже знаем, что другие человеческие коронавирусы развиваются таким образом, что разрушает нейтрализацию поликлональных человеческих антител, больше похоже на грипп, чем на корь. См. Это исследование:
https://elifesciences.org/articles/64509
и это:
https://journals.plos.org/plospathogens/article...
Многие исследовательские группы показали, что единичные мутации SARSCoV2 подобно E484K, может значительно снизить нейтрализацию поликлональных антител, как в случае гриппа, но не как мутации кори.
Это не означает паники по поводу SARSCoV2 мутации. Текущий SARSCoV2 варианты все еще нейтрализованы, хотя и на пониженном уровне. Даже быстро развивающимся вирусам гриппа требуется ~ 5 лет, чтобы подорвать узконаправленный иммунитет настолько, что повторное заражение становится обычным явлением.
Но, исходя из того, что мы теперь знаем об эволюции гриппа / кори / коронавируса и иммунитете поликлональных антител, кажется вероятным. SARSCoV2 может быть ближе к гриппу, чем к кори, с точки зрения того, как эволюция влияет на иммунитет против повторного заражения (тяжелое заболевание - отдельный вопрос), уточняет Джессика.
Обнадеживает то, что результаты предполагают, что широта иммунитета поликлональных антител является основным фактором в формировании эволюции вирусных антигенов - и это потенциально находится в пределах нашей способности контролировать с помощью дизайна вакцины.
Идеально, SARSCoV2 вакцины будут вырабатывать антитела, которые в целом нацелены на многие ко-доминантные нейтрализующие эпитопы, аналогичные иммунитету против кори и в отличие от иммунитета против гриппа. Но это идеально если, а так мы видим, что коронавирус полон сюрпризов.
Короче будем наблюдать...

Сама работа:

Кодоминантные нейтрализующие эпитопы делают противокоревый иммунитет устойчивым к вирусной эволюции.

Муньос-Алия и его коллеги1демонстрируют, что нейтрализующий иммунитет антител к кори препятствует эволюционному ускользанию вируса, поскольку он нацелен на множество различных вирусных эпитопов. Их работа помогает нам понять, что определяет, может ли вирус эволюционировать, чтобы избежать иммунитета.
Непреходящая загадка заключается в том, почему некоторые вирусы претерпевают быструю антигенную эволюцию, в то время как другие более антигенно стабильны. Ответ сложнее, чем частота вирусных мутаций. Вирусы гриппа и кори представляют собой РНК-вирусы с одинаково высокой частотой мутаций.2 Однако грипп эволюционирует антигенно, чтобы подорвать иммунитет к антителам, тогда как против кори антигенно стабильна, так что вакцина, разработанная более полувека назад, по-прежнему обеспечивает полную защиту от всех циркулирующих в настоящее время штаммов кори.
Одна из гипотез состоит в том, что поверхностные белки некоторых вирусов более устойчивы к мутациям, чем другие. Действительно, поверхностные белки быстро развивающихся вирусов, таких как гемагглютинин гриппа, довольно устойчивы к мутациям,3 в то время как белок гемагглютинин (H) вируса кори менее устойчив к мутациям.4 Однако эта гипотеза, похоже, не исчерпывающая, поскольку можно отобрать мутанты вируса кори, которые не нейтрализуются отдельными моноклональными антителами.5
В новом исследовании Муньос-Алия и его коллеги1демонстрируют, что характеристики ответа поликлональных антител на вирус кори играют важную роль в ограничении эволюции вируса. Нейтрализующая активность ответа поликлональных антител на инфекцию или вакцинацию может быть либо узко сфокусирована на одном или нескольких иммунодоминантных эпитопах, либо широко реагировать на несколько кодоминантных эпитопов ( рис. 1 ). В отношении вируса гриппа реакция поликлональных нейтрализующих антител является узконаправленной, так что единичные вирусные мутации могут снижать нейтрализацию в 10 или более раз.6 Муньос-Алия и его коллеги показывают, что, напротив, нейтрализующий ответ антител на вирус кори нацелен на многочисленные кодоминантные эпитопы.
В частности, Муньос-Алия и его коллеги1использовать элегантную серию экспериментов по мутагенезу, чтобы продемонстрировать, что способность гликопротеина H вируса кори избегать нейтрализующих антител ограничивается множеством кодоминантных эпитопов. Они используют in vitroотборы избегания для идентификации вариантов вируса кори с мутациями, которые избегают нейтрализации моноклональными антителами, нацеленными на каждый из восьми различных эпитопов на белке Н. Затем они вводят мутации в каждый из этих эпитопов одну за другой и в комбинации и проверяют, как они влияют на нейтрализацию поликлональными сывороточными антителами. Их результаты показывают, что удаление по крайней мере пяти кодоминантных эпитопов необходимо для наблюдения существенного снижения нейтрализации поликлональной сывороткой, направленной на белок Н. Кроме того, они демонстрируют, что сам белок H кодоминантен для вирусной нейтрализации с другим основным поверхностным гликопротеином (F), так что для значительного снижения вирусной нейтрализации требуются мутации обоих белков.
Таким образом, существование многочисленных кодоминантных нейтрализующих эпитопов сдерживает антигенную эволюцию вируса кори. В то время как вирус, подобный гриппу, часто может получить большую пользу от иммунного бегства всего за одну мутацию,6Для получения сопоставимого эффекта вирусу кори может потребоваться пять или более специфических мутаций. Даже для подверженного мутациям РНК-вируса приобретение пяти специфических мутаций является чрезвычайно маловероятным событием, особенно потому, что, как утверждает Муньос-Алия и его коллеги,1 сообщают, что эти комбинации ускользающих мутаций очень вредны с функциональной точки зрения.
Эти результаты имеют важное значение, поскольку...

Продолжение: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4784362648265123

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded