Ингибирование кислой сфингомиелиназы амброксолом предотвращает проникновение SARS-CoV-2 в эпител.кл.

Ну вот не зря я тут заливаюсь Амбробене, я знал это исходя из биохимии)

Ингибирование кислой сфингомиелиназы амброксолом предотвращает проникновение SARS-CoV-2 в эпителиальные клетки

Было показано, что кислая система сфингомиелиназа / церамид важна для клеточной инфекции, по крайней мере, некоторыми вирусами, например риновирусом или SARS-CoV-2. Функциональное ингибирование кислой сфингомиелиназы с использованием трициклических антидепрессантов предотвращает инфицирование эпителиальных клеток, например, SARS-CoV-2. Структура амброксола, то есть транс-4 - [(2,4-диброманилин-6-ил) -метиамино] циклогексанола, муколитического препарата, применяемого путем ингаляции, предполагает, что препарат может ингибировать кислую сфингомиелиназу и тем самым инфицировать SARS -CoV-2. Чтобы проверить это, мы использовали спайк белок pseudotyped вирусных частиц (PP-VSV-ТОРС-COV-2 шипа), A добросовестныхсистема имитации проникновения SARS-CoV-2 в клетки. Поглощение вирусом и формирование локализации церамида определяли с помощью флуоресцентной микроскопии, активность кислой сфингомиелиназы при потреблении [ 14 C] сфингомиелина и церамида определяли количественно киназным методом. Мы обнаружили, что проникновение всплеска pp-VSV-SARS-CoV-2 требовало активации кислой сфингомиелиназы и высвобождения церамида - событий, которые предотвращались предварительной обработкой амброксолом. Мы также получили клетки носового эпителия от людей-добровольцев до и после ингаляции амброксола. Вдыхание амброксола снижается активность кислоты сфингомиелиназы в носовом эпителиальных клетках с , и предотвратить PP-VSV-SARS-COV-2 шип-индуцированной активацию кислоты сфингомиелиназы, керамиды высвобождения и ввод PP-VSV-ТОРС-COV-2 шипаex vivo . Добавление очищенной кислой сфингомиелиназы или церамида C16 восстановило проникновение пика pp-VSV-SARS-CoV-2 в эпителиальные клетки, обработанные амброксолом. Мы предполагаем, что амброксол может быть подходящим для клинических исследований для предотвращения COVID-19.
Амброксол содержит липофильную органическую кольцевую систему, которая связана с третичным амином через короткий спейсер и, следовательно, является потенциальным функциональным ингибитором кислой сфингомиелиназы. Амброксол - муколитический препарат, который применяется для лечения заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Практически не имеет побочных эффектов.
Было показано, что бромгексин, который структурно очень похож на амброксол, ингибирует TMPRSS2 ( 36 ), активность которого важна для инфицирования клеток легких SARS-CoV-2. Однако в наших исследованиях ингибирование поглощения было восстановлено добавлением очищенной кислой сфингомиелиназы или экзогенного церамида C16, что позволяет предположить, что амброксол в первую очередь регулирует проникновение вируса через систему кислой сфингомиелиназы / церамида. Поэтому амброксол должен идти в связке с бромгексином, что я и делал.
подавление кислотной церамидазы, например, при бактериальных инфекциях ( 37 ), может привести к повышению уровня церамидов и, таким образом, может способствовать инфицированию SARS-CoV-2.

Инфекция мутантами SARS-CoV-2, которые могут ускользать от иммунной системы и в настоящее время представляют большой интерес, все еще будет подавляться лечением амброксолом, поскольку всем этим мутантам для заражения требуется ACE2. Активация кислой сфингомиелиназы и высвобождение церамида являются последующими событиями взаимодействия SARS-CoV-2. Таким образом, нацеливание на кислотную систему сфингомиелиназа / церамид может быть очень интересным подходом для предотвращения заражения мутантами SARS-CoV-2.
Исследование Olaleye et al. показали, что микромолярные концентрации амброксола предотвращают клеточные инфекции SARS-CoV-2, определяемые как цитопатическое действие вируса ( 39 ). Авторы также продемонстрировали, используя рекомбинантные белки рецептор-связывающего домена спайка и ACE2, что амброксол препятствует связыванию спайка SARS-CoV-2 с человеческим ACE2 in vitro ( 39). Таким образом, амброксол может предотвращать заражение SARS-CoV-2 на разных уровнях, то есть блокируя связывание вирусного спайкового белка с его человеческим рецептором, а также путем ингибирования кислой системы сфингомиелиназа / церамид.
Здесь мы обнаружили, что ингаляции амброксола было достаточно для снижения кислотной сфингомиелиназы в эпителиальных клетках носа in vivo и для блокирования спайкового проникновения pp-VSV-SARS-CoV-2 в эти клетки ex vivo . Это говорит о том, что вдыхание амброксола может предотвратить заражение SARS-CoV-2 и его распространение в респираторном эпителии человека.
Ранее мы показали, что антидепрессанты, такие как флуоксетин, амитриптилин и некоторые другие антидепрессанты, предотвращают инфицирование клеток человека SARS-COV-2 ( 14). Эти антидепрессанты также ингибируют...

Продолжение: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4784103608291027