budetlyanin108

Categories:

БУДЕТ ЛИ НАНО-КУРКУМИН СЛЕДУЮЩИМ ОБЪЯВЛЕНИЕМ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АЛЬТЕРНАТИВ В ИСПЫТАНИЯХ ЛЕЧЕНИЯ COVID

Люблю такие публикации в рецензируемых журналах. Помню как некоторые ржали когда я куркумин рекомендовал, типа Доказательная медицина не доказала. Спорить бесполезно. Помню как зам главврача 52 ЦКБ профессор д.м.н. Царенко написал пост, в котором написал, что кидайте в меня тапками, но я скажу о ГКХ и куркумине. Смелый доктор! Уважение ему! А нигилисты пусть и дальше посыпают голову пеплом и утверждают, что ничего не доказано и не работает.

БУДЕТ ЛИ НАНО-КУРКУМИН СЛЕДУЮЩИМ ОБЪЯВЛЕНИЕМ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АЛЬТЕРНАТИВ В ИСПЫТАНИЯХ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19?

Эта работа продемонстрировала, что куркумин выступает в качестве потенциального противовирусного средства для лечения SARS-CoV-2, исходя из его связи с путями заражения. Кроме того, было подчеркнуто использование наноносителей, содержащих куркумин, для повышения его биодоступности и терапевтической эффективности. Кроме того, был изучен потенциал самих наноструктурированных систем и их синергетическое действие с куркумином на молекулярные мишени вирусных инфекций. Ну наконец то.

Одной из мишеней препаратов, выбранных для лечения COVID-19, является основная протеаза (M pro, также известная как 3CL pro ), которая участвует в репликации РНК коронавируса [6] . Помимо вышеупомянутого биологического пути, еще одним важным сайтом является рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE II), поскольку он облегчает проникновение SARS-CoV-2 в клетку-хозяин [7]. Последнее поддержало гипотезу о том, что препараты с подходящей ингибирующей активностью ACE II могут стать реальной альтернативой для изучения.

Действительно, эти терапевтические подходы подтверждаются сходством SARS-CoV-2 с другими вирусами из того же семейства, которые ранее инфицировали людей; однако до сих пор нет надежных терапевтических доказательств COVID-19 [4] . В этом контексте некоторые исследования продемонстрировали потенциал соединений, полученных из натуральных продуктов, таких как куркумин, против SARS-CoV-2 [8] .

Куркумин ( рис. 1 а), полифенол, полученный из корневища Curcuma longa [9] , является основным куркуминоидом, представленным в этом растении (77%), наряду с 17% деметоксикуркумина (куркумин II) и 3% бисдеметоксикуркумина (куркумин). III) [10] .

В этом сценарии можно заметить, что куркумин является одной из наиболее тщательно изученных и многообещающих молекул, полученных из натуральных пищевых продуктов. Было проведено около 3000 доклинических исследований, из которых  сообщалось о потенциальных положительных эффектах и ​​безопасности (переносимость до 12 г / день) куркумина [10] , [12] . Что касается его биологических свойств, в научных отчетах описывается его использование как противовоспалительное [13] , противоопухолевое [14] , антиоксидантное [13] и антидепрессантное [15] . Кроме того, куркумин является противовирусным средством [16]агент, который также проявляет потенциальные эффекты при лечении COVID-19, как продемонстрировали Zahedipour et al. (2020) [17] . Эти авторы предположили, что куркумин может действовать путем вирусного ингибирования, воспалительной модуляции и / или иммунологических реакций, с потенциалом обратить вспять отек легких и пути, связанные с фиброзом при инфекции COVID-19 [17] .

Действительно, подход, использованный Захедипуром и его коллегами (2020), подчеркнул многообещающий потенциал куркумина при инфекции COVID-19. Однако авторы не учли должным образом биофармацевтические ограничения куркумина и его влияние на биологический ответ. С этой точки зрения в этом обзоре обсуждаются не только важные аспекты исследования куркумина против COVID-19 и его механизмов противовирусного действия против SARS-CoV-2, но также подчеркивается нанотехнологический подход как средство преодоления недостатков куркумина и обеспечения благоприятный лекарственный ответ против SARS-CoV-2.

2 . КУРКУМИН КАК ПРОТИВОВИРУСНАЯ АЛЬТЕРНАТИВА ПРОТИВ SARS-CoV-2
Куркумин зарекомендовал себя как эффективная молекула для лечения вирусных инфекций благодаря своей способности модулировать большое количество молекулярных мишеней, которые способствуют процессу инфекции. Среди них можно упомянуть следующее: (i) регуляция транскрипции и репликации [18] , (ii) ингибирование протеаз [19] , [20] , (iii) ингибирование прикрепления и проникновения вируса в клетки [21]. ] и (iv) инактивация и атака структур вируса [22] .

Соответственно, куркумин продемонстрировал эффективность против широкого ряда вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С (HCV), цитомегаловирус человека (HCMV), вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус герпеса крупного рогатого скота 1 (BHV 1). ), Вирус чикунгунья, вирус Эбола, энтеровирус 71 (EV71), вирус лихорадки Рифт-Валли (RVFV), норовирус человека (HuNoV), респираторно-синцитиальный вирус (RSV), вирус геморрагической септицемии рыб (VHSV) и вирус гриппа A (IAV). ) [23] .

Кроме того, исследования также связывают активность куркумина с SARS-CoV, коронавирусом, выявленным в 2003 году. Эта молекула ингибирует 3C-подобную протеазу (3CL pro ) с половинной максимальной ингибирующей концентрацией (IC 50 ) 40,0  мкМ. Такая активность представляет собой больший ингибирующий потенциал по сравнению с другими соединениями, полученными из природных продуктов, как (i) гесперетин ( Isatis indigotica ) IC 50 = 60,0  мкМ, (ii) кверцетин ( Allium cepa ) IC50 = 52,7  мкМ, (iii) брусохалкон A ( Broussonetia papyrifera ) IC 50 = 88,1  мкМ, (iv) бетулоновая кислота ( Juniperus formosana ) IC 50 > 100 мкМ, и (v) хинокинин ( Chamaecyparis obtusa ) IC 50 > 100  мкМ [24] , [25] .

Кроме того, эта молекула также была способна ингибировать папаин-подобную протеазу (PL pro ), значение IC 50 которой (5,7 ± 0,3  мкМ) было более выраженным, чем соединения, полученные из природных продуктов, (i) брусохалкон A ( Broussonetia papyrifera ) IC 50 = 9,2  мкМ, (ii) кемпеферол ( Zingiber officinale ) IC 50 = 16,3  мкМ и (iii ) IC 50 кверцетина ( Allium cepa ) = 16,3 мкМ [26] , [27] . Следовательно, (i) широкий спектр противовирусных препаратов, обусловленный множеством биологических мишеней, (ii) выраженный in vitro ингибирующая активность, описанная выше, и (iii) высокая переносимость in vivo и, как следствие, одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [28] , делают это соединение натуральным продуктом с высоким потенциалом для использования против коронавирусов.

Более того, предварительные компьютерные исследования предсказывают способность куркумина ингибировать протеазы и взаимодействовать с белками S и ACE 2 [28] , [29] . Такие аспекты будут обсуждаться далее.

2.1 . Ингибитор протеазы SARS-CoV-2
Протеазы играют важную роль в репликации вирусов и могут представлять потенциальные мишени для лечения COVID-19 [30] , [31] . Действительно, белковые последовательности SARS-CoV M pro и SARS-CoV-2 M pro идентичны на 96%, и их активные сайты в обоих белках остаются свободными от мутаций [32] .

Были проведены предварительные исследования in silico для оценки различных лекарственных растительных соединений как потенциальных ингибиторов SARS-CoV-2 M pro [33] . С этой точки зрения Ибрагим и сотрудники (2020) [34] оценили ингибирующий эффект куркумина, кверцетина, пиперина, кемпферола, капсаицина, карнозола, ацетилевгенола и других природных соединений (всего 32) против основной протеазы SARS-CoV-2. (М про ). Куркумин показал высокую эффективность в качестве ингибитора М про , демонстрируя энергию связывания - 9,2  ккал / моль. Такое сродство объясняется его способностью образовывать множественные водородные связи, ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями, а также гидрофобными взаимодействиями и взаимодействиями на основе pi (π) с ключевыми аминокислотами в активном центре.[34] .

Соответственно, Gonzalez-Paz et al. (2020) [11] также провели исследование молекулярной стыковки, чтобы сравнить капсаицин, пиперин и куркумин с хлорохином и гидроксихлорохином. Авторы показали, что куркумин способствовал более сильному ингибированию 3CL pro SARS-CoV-2, чем проверенные контрольные препараты (хлорохин и гидроксихлорохин). Схема, показывающая взаимодействие между куркумином и SARS-CoV-2-3CL pro , показана на рис. 1b. Исходя из этого обоснования, ожидается, что куркумин снизит вирусную нагрузку в клетках человека за более короткое время лечения по сравнению с другими препаратами с незначительным ингибирующим действием, что может предотвратить прогрессирование заболевания до стадий, таких как ОРДС.

2.2 . Ангиотензин-превращающий фермент II как мишень для ингибирования SARS-CoV-2
ACE II - это клеточный рецептор, широко присутствующий в организме человека, в основном в капиллярных кровеносных сосудах и легочной ткани [35] . Этот рецептор связан с респираторно-вирусными заболеваниями, такими как SARS [36] . Способность вируса связываться с ACE II обусловлена ​​его шиповым белком (S), который впервые был описан для SARS-CoV [7] . Следовательно, поскольку SARS-CoV-S имеет ~ 76% сходства в аминокислотных последовательностях с SARS-CoV-2-S, было исследовано сродство белка S нового штамма к ACE II [37] . Исследование показало, что SARS-CoV-2 демонстрирует наиболее эффективное связывание с ACE II по сравнению с SARS-CoV, что может объяснить нынешнее увеличение способности этого нового штамма коронавируса к передаче от человека к человеку [38].

Попадание вируса в клетку происходит в результате последовательности событий. Клетка-хозяин представляет на своей мембране трансмембранную сериновую протеазу 2 типа (TMPRSS2), которая расщепляет ACE II и способствует связыванию с белком SARS-CoV-2-S [39] . Впоследствии клеточные протеазы опосредуют слияние вируса и клеточной мембраны, что приводит к репликации вируса в цитозоле [37] . Следовательно, ангиотензин-превращающий фермент оказался мощным сайтом связывания in vivo для лекарств, действующих против SARS-CoV [40] . Недавно Zhou et al. (2020) [41]оценили инфекционность SARS-CoV-2 на клетках HeLa, экспрессирующих или не экспрессирующих рецепторы ACE II от людей, китайских подковоносов, циветт, свиней и мышей. Они заметили, что SARS-CoV-2 мог использовать все рецепторы ACE II, за исключением мышиного ACE II, и не использовал другие рецепторы коронавируса, такие как аминопептидаза N и дипептидилпептидаза 4.

Кроме того, в связи с поиском новых лекарственных препаратов-кандидатов для ингибирования SARS-CoV-2, исследования in silico продемонстрировали, что куркумин оказывает двойное ингибирующее действие на этот целевой сайт: (i) ингибирование SARS-CoV-2-S ( рис. 1 c) и (ii) ингибирование клеточного рецептора ACE II [8] . Следовательно, исходя из роли ACE II в цикле репликации SARS-CoV-2, куркумин выступает в качестве многообещающего двойного ингибитора (прямо и / или косвенно) этой мишени, который нарушит вышеупомянутый вирусный путь.

3 . НАНОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ СВОЙСТВ КУРКУМИНА ПРОТИВ SARS-CoV-2

Продолжение: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4739232569444798

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded