budetlyanin108

Categories:

Британская группа по разработке рекомендаций по ивермектину - ответ на заявление EMA об ивермектине

Отличный ответ! В принципе я это все освещал в своих публикациях по профилю безопасности и эффективности, но тут все собрано воедино. 

Британская группа по разработке рекомендаций по ивермектину - ответ на заявление EMA об ивермектине для лечения Covid-19

22 марта Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) опубликовало заявление, в котором после изучения доказательств они рекомендуют не использовать ивермектин для профилактики и лечения covid-19 за пределами «хорошо спланированных» клинических испытаний. EMA заявляет о доказательствах лабораторных исследований, клинических испытаний, наблюдательных исследований и метаанализов, но не предоставляет никаких источников, подробностей или ссылок. Эти пробелы восполняем ниже.

Британская группа по разработке рекомендаций по ивермектину (BIRD) была создана в январе 2021 года доктором Тесс Лори из Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd (E-BMC), независимой медицинской исследовательской компании, базирующейся в Бате, Великобритания. Систематический обзор и мета-анализ ивермектина на covid-19 был недавно проведен доктором Лори, директором, с группой экспертов-систематических обозревателей. Предварительный отчет был опубликован в открытом доступе 3 января [1]. Подробная статья, включающая 21 РКИ, была отправлена ​​в рецензируемый журнал, а тем временем доступна на двух допечатных серверах [2, 3]. Более того, 20 февраля 2021 года группа из 65 клиницистов, исследователей и представителей пациентов из 16 стран приняла участие в заседании группы BIRD, созванном доктором Лори и ее командой для оценки доказательств в отношении ивермектина для covid-19. 

Следуя стандартной схеме «DECIDE» от доказательств к решению [4] для клинических рекомендаций, BIRD пришел к выводу, что существует достаточно доказательств, чтобы рекомендовать быстрое применение ивермектина для лечения covid-19 [5, 6]. Эта рекомендация косвенно носит глобальный характер и не ограничивается Великобританией или ЕС. Действительно, низкая стоимость и широкое распространение делают ивермектин уникальным средством борьбы с COVID-19 во всем мире, включая страны с очень низким уровнем доходов.

BIRD предоставляет подробный ответ на заявление EMA со ссылками на доказательства.

Рекомендации EMA против ивермектина для профилактики или лечения COVID-19:

1. Обзор доказательств
EMA проанализировало последние данные об использовании ивермектина для профилактики и лечения COVID-19 и пришло к выводу, что имеющиеся данные не подтверждают его использование для COVID-19 вне хорошо спланированных клинических испытаний. … Результаты клинических исследований были разными: одни исследования показали отсутствие пользы, а другие сообщали о потенциальной пользе. Большинство исследований, рассмотренных EMA, были небольшими и имели дополнительные ограничения, включая различные режимы дозирования и использование сопутствующих лекарств. Поэтому EMA пришло к выводу, что имеющихся в настоящее время доказательств недостаточно для поддержки использования ивермектина при COVID-19 вне клинических испытаний.

Потенциальная терапевтическая полезность ивермектина расширилась за последнее десятилетие, поскольку были обнаружены противовирусные и даже противоопухолевые свойства широкого спектра действия [7, 8]. С апреля 2020 года накопилась доказательная база наблюдательных и рандомизированных исследований ивермектина при COVID-19. В обзоре [9, 10] Front Line Covid-19 Critical Care Alliance (FLCCC) обобщены результаты 27 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и 16 наблюдательных исследований ивермектина как для профилактики, так и для лечения covid-19. Они пришли к выводу, что ивермектин « демонстрирует сильный сигнал о терапевтической эффективности». Более того, ивермектин до сих пор является единственным терапевтическим средством, продемонстрировавшим эффективность на всех этапах очень сложного клинического течения болезни COVID-19, от профилактики до интенсивной терапии.  

Систематический обзор и метаанализ [2, 3] были впоследствии проведены доктором Лори и группой экспертов. Двадцать одно РКИ с участием 2741 участника соответствовало включению в обзор в соответствии со строгими критериями, и последующий метаанализ 13 исследований показал, что ивермектин снижает риск смерти (по сравнению с отсутствием ивермектина) со средним коэффициентом риска 0,32 [95% доверительный интервал (ДИ). ) От 0,14 до 0,72; n = 1892; I 2 = 57%] с «степенью уверенности от низкой до средней». Доказательства с низким уровнем достоверности показали, что профилактика ивермектином снижает риск заражения COVID-19 в среднем на 86% [95% ДИ от 79% до 91%]. Побочные эффекты были редкими и обычно связаны с приемом других дополнительных лекарств. 

На практике это означает, что ивермектин снижает риск смерти от COVID-19 примерно до одной трети риска смерти без использования этого лекарства. В долгосрочной перспективе из каждых девяти пациентов, которые в противном случае умерли бы от COVID-19, теперь шесть могут быть спасены с помощью ивермектина. Точно так же риск заражения covid-19 снижается до одной седьмой от риска, с которым сталкиваются другие здоровые люди с аналогичным воздействием при использовании ивермектина в качестве профилактики. Из каждых семи человек, которые заразились бы covid-19 от инфицированного человека, только один имеет вероятность заразиться при употреблении ивермектина.

Насколько нам известно, в дополнение к повествовательному обзору Kory et al. [9, 10] и тщательный метаанализ Брайанта и др. [2,3], к настоящему времени были проведены три других систематических обзора, а именно. : Hill et al [11] (по заказу ВОЗ); Кастаньеда-Сабогал и др. [12]; и Нарделли и др. [13]. То, что написано Нарделли, кратко, но согласуется с нашим собственным. Таким образом, из пяти обзоров на сегодняшний день только Castañeda-Sabogal является отрицательным, а методологическая оценка по критериям AMSTAR 2 [15] очень низка, как и оценка Хилла [11, 2, 3]. Хилл и др.тем не менее, сообщают о снижении смертности на 75%, при этом непоследовательно высказывая мнение, что « результаты недостаточны для рассмотрения регулирующими органами. «Это не тот вывод, который следует из доказательств.

Примечательно, что обзор Bryant et al.[2, 3] (на которых основана рекомендация BIRD) - это самый последний систематический обзор и метаанализ. Это также первый и на сегодняшний день единственный, в котором используется строгая методология Кокрановского систематического обзора [16]. Эти процедуры обзора интерпретируют результаты в свете риска систематической ошибки в отдельных испытаниях и тем самым обеспечивают «достоверность доказательств» для каждого клинического исхода, по которому существуют данные. «Низкая уверенность» в этом контексте имеет техническое значение: дальнейшие исследования «вероятно» изменят количественную оценку эффекта и «весьма вероятно» изменят нашу уверенность в нем. «Умеренная» уверенность означает, что дальнейшее исследование «может» изменить оценку и «вероятно» изменит нашу уверенность в ней. Сообщенная степень уверенности от низкой до умеренной не означают, что терапевтический эффект слабый: напротив, наблюдаемый эффект сильный и устойчивый для большинства клинических «исходов», для которых имеются доказательства.

Доказательная база не исчерпывается испытаниями, описанными Bryant et al [2, 3], которые намеренно ограничиваются отчетами рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Регулирующие органы считают эти доказательства наивысшим качеством доказательств, но доступны другие высококачественные обсервационные испытания (ОКТ), охватывающие гораздо больше пациентов и подтверждающие результаты РКИ. Сравнение надежности РКИ с ОКТ (сами сравнения проверяются строгими Кокрановскими методами [17]) показывает, что качественные ОКТ так же надежны, как и РКИ по своим результатам. Не рассматривать их дополнительно нелогично. 

И, наконец, тематические исследования «реального мира», охватывающие всю страну, из которых наиболее полно описано исследование Перу [18], демонстрируют поразительное сокращение числа смертей и инфекций, связанных с ковидом, как только распространение ивермектина будет внедрено в широких масштабах. В настоящее время 25 стран используют ивермектин против covid-19, 15 из них по всей стране с официального одобрения [19]. Несколько индийских штатов приняли ивермектин в качестве официальной политики, обслуживая население около 400 миллионов человек. В самом ЕС ивермектин уже принят в трех странах (Болгария, Чехия, Словакия).

В итоге : позиция EMA не согласуется с выводами обзоров 4/5, пятый из которых является методологически неудовлетворительным. Это несовместимо с политикой, уже принятой в 25 странах, включая три государства-члена самого ЕС.

2. Дозировка и безопасность.
Хотя ивермектин, как правило, хорошо переносится в дозах, разрешенных по другим показаниям, побочные эффекты могут усиливаться при гораздо более высоких дозах, которые потребуются для получения концентраций ивермектина в легких, эффективных против вируса. Следовательно, нельзя исключить токсичность при использовании ивермектина в дозах, превышающих утвержденные.

Подразумеваются два различных утверждения: (i) что эффективность против covid-19 требует более высоких концентраций, чем в противопаразитарных показаниях; (ii) Безопасность в таких более высоких концентрациях не установлена. Ни одно из предположений не подтверждается доказательствами. 

То, что адекватные концентрации в легких или сыворотке (полученные из исходных значений EC 50 in vitro, сообщенные Caly et al [20]) могут быть недостижимы in vivo, является хорошо известным противоречием в литературе (например, [21]). Однако это уже опровергается клиническими испытаниями, показывающими устойчивый терапевтический эффект при дозах, не превышающих или увеличивающих вдвое стандартную дозу 200 мкг / кг, рекомендованную для стронгилоидоза [22]. Графики [5] не превышают 5 доз, и в большинстве протоколов рекомендуются только 2 или 3. Многие протоколы стандартизируют фиксированную дозу 12 мг, что соответствует 200 мкг / кг только при массе тела 60 кг, что является легким для многих взрослых.
Безопасность ивермектина установлена ​​лучше, чем почти любого другого лекарства в фармакопее, поскольку он распространялся по всему миру в рамках кампаний «Массового управления лекарственными средствами» (MDA) по борьбе с тропическими паразитами и их уничтожению [23]. Общее количество доз в настоящее время превышает 3,8 миллиарда [24], что составляет примерно половину населения мира. Более того, подробные исследования безопасности [25] показывают, что ивермектин хорошо переносится в дозах, в 10 раз превышающих максимальные значения, указанные FDA для стронгилоидоза, что дает более чем адекватный терапевтический диапазон.
Доступны несколько других исследований безопасности. В экспертном обзоре более 500 исследований оценивали нежелательные явления, связанные с использованием ивермектина, и было обнаружено, что нежелательные явления были редкими и в основном от легкой до умеренной [26]. Многие из побочных реакций связаны с лечением паразитарных инфекций с воспалением и раздражением, вызванными разложением мертвых или умирающих внутренних паразитов; это, конечно, совершенно не имеет отношения к лечению covid-19.  

Ярким примером непрерывного введения ивермектина является его использование для лечения лейкемии у детей, когда суточные дозы 1 мг / кг или 60 мг (5-кратная доза для стронгилоидоза, повторяются ежедневно) продолжались в течение шести месяцев. Единственная жалоба 13-летнего пациента связана с запахом ивермектина [27] (в некоторых странах отпускается в виде раствора для приема внутрь, а не таблеток).

Клиническое испытание фазы 1, подтверждающее безопасность непрерывного приема ивермектина, санкционированное Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA, регулирующий орган Великобритании), не обнаружило побочных эффектов при ежедневных дозах 75 мкг / кг в течение 28 дней [28]. 

Записи [29] показывают только 16 смертей от приема ивермектина с 1992 года. Этот препарат, который использовался в течение 30 лет по ряду показаний, в колоссальных количествах, с сообщениями о побочных реакциях, которые были либо очень низкими, либо умеренными. банальный (например, головная боль). 

Вкратце: (i) Высокие дозы явно не являются необходимыми (хотя, безусловно, следует приветствовать исследования по оптимизации доз. Текущие дозы протокола covid-19 находятся в пределах ранее установленных безопасных диапазонов. является исключительно безопасным лекарством, с незначительной частотой серьезных нежелательных явлений и лишь незначительными общими побочными эффектами, которые, конечно, необходимо сравнивать с симптомами и рисками самого заболевания.

3. Рекомендация ограничить ивермектин клиническими испытаниями.
Поэтому EMA пришло к выводу, что использование ивермектина для профилактики или лечения COVID-19 в настоящее время не может быть рекомендовано вне контролируемых клинических испытаний.

Как обсуждалось выше, эта рекомендация основана на обзоре доказательств, который не согласуется с пятью из шести уже имеющихся положительных отзывов об ивермектине, и согласуется только с одним обзором, который является методологически неудовлетворительным. Это рекомендация вопреки решениям 25 стран, включая три государства-члена самого ЕС. 

Ограничение клинических испытаний предполагает, что эффект ивермектина остается неизвестным. Это просто не так. Уже проведено много важных клинических испытаний. Сообщенные эффекты сильны и в подавляющем большинстве случаев в положительном направлении. Хотя «достоверность» доказательств низкая или «от низкой до умеренной» (как сообщается в обзоре [2, 3], на котором основана рекомендация BIRD), это не означает, что эффект слабый. Это означает, что дальнейшие доказательства более высокого качества могут изменить либо количественную меру пользы, либо нашу уверенность в ней. Доказательства наличия некоторой положительной выгоды уже очевидны.

Когда лечение оказывается эффективным, неэтично проводить дальнейшие контролируемые клинические испытания потенциально опасного для жизни заболевания с использованием группы плацебо. Они также нарушили бы протоколы международного права, такие как Хельсинкские протоколы клинических испытаний [30]. Дальнейшие клинические испытания должны быть ограничены (i) исследованиями по оптимизации дозы, (ii) исследованиями, сравнивающими действие различных дополнительных лекарств, обычно используемых на различных стадиях заболевания (антибиотики, другие противовирусные препараты, витамины и минералы, противовоспалительные и противовоспалительные средства). коагулянты) и (iii) контактные испытания по количественной оценке снижения заражения при использовании в качестве профилактического средства.

Разрешение на экстренную помощь было выдано для терапевтических средств (например, редезивира) с менее положительными доказательствами и более отрицательными профилями безопасности, чем у нас в настоящее время для ивермектина. Сам ивермектин был одобрен ВОЗ для лечения чесотки и добавлен в список основных лекарственных средств (включая список для детей) по этому показанию на основании доказательной базы, явно более слабой, чем систематические обзоры, уже имеющиеся для covid-19 [31].

Подводя итог: ...

Продолжение: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4695958873772168

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded