budetlyanin108

Categories:

Выявление противовирусных антигистаминных препаратов для перепрофилирования COVID-19

Выявление противовирусных антигистаминных препаратов для перепрофилирования COVID-19

SARS-CoV-2 превратился в серьезную проблему общественного здравоохранения. Существует острая необходимость в выявлении безопасных лекарств с активностью против SARS-CoV-2 для предотвращения инфицирования групп риска [ 1 ]. Хотя известные профили безопасности одобренных препаратов позволяют быстро продвигаться к клиническим испытаниям, был достигнут ограниченный успех в определении клинически эффективных низкомолекулярных препаратов для терапии COVID-19 [ [2] , [3] , [4] , [5] , [6]. ] , [7] , [8] ].

SARS-CoV-2 проникает в клетки за счет межмолекулярных взаимодействий между гликопротеином шипа вируса и ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) [ 9 ]. Терапевтические агенты, которые препятствуют взаимодействию спайкового гликопротеина / ACE2, нейтрализуют инфекцию SARS-CoV-2. Интерфейс между рецепторсвязывающим доменом (RBD) гликопротеина шипа SARS-CoV-2 и ACE2 относительно плоский [ 9 ].

ACE2 представляет собой металлопротеиназу клеточной поверхности, экспрессирующуюся в легких, артериях, сердце, почках и кишечнике. ACE2 катализирует гидролиз ангиотензина II (сосудосуживающий пептид) в ангиотензин (1-7) (сосудорасширяющее средство). Структуры связанных с апо и субстратом форм каталитического домена ACE2 демонстрируют большие конформационные изменения, которые сопровождают катализ внутри активного центра и вдали от активного центра [ 10 ]. Апо-форма ACE2 демонстрирует открытую конформацию, тогда как форма ACE2, связанная с субстратом, демонстрирует закрытую конформацию. Поскольку было показано, что спайковый белок SARS-CoV-2 связывает открытую форму ACE2, низкомолекулярные препараты, которые модифицируют конформацию ACE2 до закрытой формы, могут ингибировать взаимодействия RBD.

Ранее мы идентифицировали соединения, которые ингибируют каталитическую активность ACE2 [ 11 ], и лекарства, которые усиливают каталитическую активность ACE2 [ 12 ]. Ранее мы сообщали об ингибиторе ACE2, который нарушал взаимодействие гликопротеина шипа SARS-CoV-1 с ACE2 [ 11 ], предположительно путем изменения конформации ACE2 из открытого в закрытое состояние. Ингибиторы ACE2 могут рассматриваться как кандидаты для перепрофилирования лекарств с противовирусным действием. Например, гидроксизин является антагонистом гистаминовых рецепторов (H 1 ) первого поколения, который проявляет нецелевое ингибирующее действие на ACE2 [ 13 ].

Оценка одобренных препаратов на прямую противовирусную активность против SARS-CoV-2 с использованием изолятов вируса in vitro использовалась для выявления кандидатов для дальнейшего исследования и использования в качестве терапевтических агентов для профилактики и лечения COVID-19 [ 14 , 15 ]. Было показано , что антигистаминные препараты клемастин , клоперастин [ 16 ] и астемизол [ 17 ] проявляют прямую противовирусную активность in vitro.. Хотя противовирусные механизмы действия антигистаминных препаратов не ясны, было предложено, что клемастин и клоперастин блокируют взаимодействие между рецептором сигма-1 хозяина и неструктурным белком NSP6 SARS-CoV-2. Рецептор сигма-1 является интегральным белком-шапероном, локализованным в эндоплазматическом ретикулуме (ER), и играет широкую роль в передаче сигналов клеточного стресса, включая регуляцию передачи сигналов Ca 2+ , биоэнергетику и стресс ER [ 6 ].

Использование антигистаминного препарата фамотадина было связано с улучшением результатов у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [ 18 ]. Эти данные, а также прямая противовирусная активность клемастина, клоперастина и астемизола in vitro [ [16] , [17] ] [[, 17 ]] указывают на то, что специфические антигистаминные препараты могут быть использованы для профилактики и лечения инфекции SARS-CoV-2.

Хотя для определения фамотидина как кандидата для лечения COVID-19 использовался анализ историй болезни, сообщения о связи между употреблением прописанных лекарств и инфекцией SARS-CoV-2 немногочисленны. Использование прописанных лекарств, связанное со снижением частоты инфицирования SARS-CoV-2, может быть информативным в качестве индикаторов для лиц с низким риском или из-за прямого воздействия лекарств на вирус и / или иммунный ответ. Хотя ассоциативные исследования возможны со всеми лекарствами, зарегистрированными в электронных медицинских записях, ассоциации для лекарств, используемых для лечения редких заболеваний, могут быть менее информативными по сравнению с обычными лекарствами, поскольку размер когорты ограничивает статистическую значимость.

В этом исследовании мы определили антигистаминные препараты-кандидаты для перепрофилирования путем сбора электронных медицинских карт более 219000 пациентов, протестированных на SARS-CoV-2 в системе здравоохранения Калифорнийского университета. Чтобы определить, проявляют ли определенные антигистаминные препараты прямое противовирусное действие, лекарства были протестированы in vitro с использованием тестов на чувствительность к лекарствам на основе инфекционных клеток SARS-CoV-2, которые измеряют ингибирующие эффекты на производство инфекционного вируса с течением времени. Молекулярный докинг использовали для идентификации потенциальных сайтов связывания противовирусных антигистаминных препаратов на ACE2 и рецепторе сигма-1.
Полученные результаты здесь: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4649968971704492

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded