budetlyanin108

Categories:

Разбираемся в МУТАЦИЯХ и что с иммунными ответами

Комплексное картирование мутаций в рецептор-связывающем домене SARS-CoV-2, которые влияют на распознавание поликлональными сывороточными антителами человека

Развитие SARS-CoV-2 может нарушить распознавание вируса человеческим иммунитетом, опосредованным антителами. Чтобы облегчить проспективное наблюдение за такой эволюцией, мы составили карту, как на антитела выздоравливающей сыворотки влияют все мутации рецептор-связывающего домена спайка (RBD), основной мишени нейтрализующей активности сыворотки. Связывание поликлональными сывороточными антителами зависит от мутаций в трех основных эпитопах в RBD, но есть существенные различия во влиянии мутаций как среди людей, так и внутри одного человека с течением времени. Несмотря на эту неоднородность между людьми, мутации, которые в наибольшей степени снижают связывание антител, обычно возникают только в нескольких сайтах в мотиве связывания рецептора RBD. Наиболее важным сайтом является E484, где нейтрализация некоторыми сыворотками снижена более чем в 10 раз из-за нескольких мутаций, в том числе в новых вирусных линиях в Южной Африке и Бразилии. В дальнейшем эти карты утечки сыворотки могут предоставить информацию для наблюдения за развитием SARS-CoV-2.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.31.425021v1

Вопрос серьезный. Будем разбираться.

Сначала определили, где в #SARSCoV2 мутации больше всего влияют на нейтрализацию вирусов. Вислер лаба сообщила о RBD-связывающих антителах, ответственных за большую часть нейтральной активности сывороток человека, здесь: https://www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0092867420312344
проверили сыворотку крови
когорта HAARVI (ниже см. рис1)
Поскольку RBD является основной антигенной областью (хотя NTD также важна, см. Ниже), примененный метод
разработан для моноклональных антител-: https://www.sciencedirect.com/.../pii/S1931312820306247
-чтобы отобразить, как все мутации RBD влияют на связывание * поликлональной * сывороткой человека
Ниже приведены аварийные карты для сывороток 4 человек (в препринте их больше). Высокие буквы означают, что мутации значительно снижают связывание с сывороткой. 3 основных сывороточных эпитопа в RBD. Наиболее важные центры на E484 (темно-синий), еще один - на петле 443-450 (голубой), последний - дистальнее ACE2 (оранжевый) (см. схему на рис2)
Но у людей много различий в специфичности иммунитета против RBD. Например, изображение в предыдущем твите показывает, что субъекты C (и в меньшей степени I) фокусируются на E484, субъект G фокусируется на петле 443-450, а субъект K имеет широкую привязку, не сильно затронутую какой-либо одной мутацией.
Ключевые результаты подтверждаются анализами нейтрализации. Мутации в E484 значительно снижают нейтрализацию (> В 10 раз) сыворотками некоторых людей (примеры ниже). К сожалению, южноафриканская линия имеет E484K, как и некоторые другие изоляты из других мест.(рис3)
Но, как показывают карты побега, эффекты мутаций у разных людей различаются. Для субъекта G (ниже) нейтрализация сыворотки не сильно зависит от E484K, но снижается.> В 10 раз по G446V. И некоторые сыворотки, не сильно подверженные никаким мутациям RBD (например, субъект K. (рис4)
Кроме того, иногда эффекты мутаций меняются со временем для одного и того же человека по мере созревания иммунного ответа. Для субъекта G ниже мутации в петле 443-450 вызывают значительное снижение связывания сывороточных антител на 18-й день после появления симптомов, но гораздо меньший эффект через несколько месяцев.(рис5)
Вот анализы нейтрализации, подтверждающие карты в предыдущем абзаце: G446V значительно снизил нейтрализацию сывороткой субъекта G на 18-й день, но не на 94-й день (обратите внимание на общее изменение общих титров нейтронов).   Итак, неоднородность как между людьми, так и для одного человека с течением времени. (рис6)
Можно сделать некоторые обобщения на основе приведенных выше примеров + остальные данные в предпечатной версии. В среднем мутации в E484 имеют наибольшее влияние на поликлональные сыворотки. Также большие эффекты на участках, структурно примыкающих к E484 (предварительная печать имеет список), и в петле 443-450 для некоторых сывороток.
Эти результаты в целом согласуются с другими исследованиями, в которых отбирались мутации RBD, которые значительно снижают нейтрализацию поликлональными сыворотками...

Продолжение: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4473046369396754

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded