budetlyanin108

Categories:

Ивермектин как противовирусный препарат против SARS-CoV-2

Последнее время мы часто рассматриваем Ивермектин как сильный препарат в деле борьбы против COVID-19. Часто спрашивают про него, поэтому решил сделать эту публикацию из рецензируемого издания, я раньше ставил избранные места, теперь поставлю полностью, но без таблиц, все таблицы в оригинальной версии там же приведены 68 исследований из многих стран, в том числе есть исследования по комбинации ивермектина с HCQ. Обращаю внимание Др. Alla Dlgnva данный перечень может вам пригодиться в судебном процессе в Бразилии.

Агент широкого спектра действия, направленный на хозяина, ивермектин как противовирусный препарат для SARS-CoV-2

Одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, маломолекулярный ивермектин был в центре внимания в последние 8 лет из-за его потенциала как противовирусного средства. Мы впервые идентифицировали ивермектин в высокопроизводительном скрининге библиотеки соединений как агент, потенциально способный ингибировать распознавание белка интегразы вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), локализованного в ядре, гетеродимером импортированного хозяина (IMP) α / β1 и недавно продемонстрировали его способность напрямую связываться с IMPα, вызывая конформационные изменения, которые препятствуют его функции в ядерном импорте ключевых вирусных белков, а также белков хозяина. Эксперименты на клеточных культурах показали сильное противовирусное действие в отношении целого ряда вирусов, включая ВИЧ-1, лихорадку денге, вирус Зика и Западного Нила, вирус венесуэльского энцефалита лошадей, чикунгунью, вирус псевдобешенства, аденовирус и SARS-CoV-2 (COVID-19). ). В настоящее время во всем мире проводится около 70 клинических испытаний SARS-CoV-2. Хотя некоторые из этих исследований были завершены, имеющиеся результаты, а также результаты наблюдательных / ретроспективных исследований указывают на клиническую пользу. Здесь мы обсуждаем случай, когда ивермектин является противовирусным средством широкого спектра действия, направленным на хозяина, в том числе для SARS-CoV-2.
1 . Введение
Была признана работа по идентификации ивермектина, макроциклического лактона 22,23-дигидроавермектина B, продуцируемого бактерией Streptomyces avermitilis , и впоследствии продемонстрировавшего его активность в качестве нового терапевтического средства против «инфекций, вызываемых паразитами круглых червей», наряду с основополагающей работой по противомалярийному артемизину. , с присуждением Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 г. [ 1 , 2]. Вскоре после своего открытия в 1975 году ивермектин был одобрен как средство для лечения паразитарных инфекций у животных (1981), а затем для использования человеком для лечения онхоцеркоза (речной слепоты) 6 лет спустя. С тех пор он был одобрен для лечения ряда заражений человека нематодами (аскаридами), вызывающими речную слепоту, филяриатоз, аскаридоз и стронгилоидоз, а также педикулез и чесотку, вызванные эктопаразитами, а также розацеа [ 1 , 3 ]. Из-за его важности для лечения всех этих показаний ивермектин прочно включен в Список основных лекарственных средств ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) [ 6 ], и во всем мире ежегодно выписываются миллионы доз.Начиная с 2012 года, антивирусные свойства ивермектина постепенно документировались в отношении ряда РНК-вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) -1, грипп, флавирусы, такие как денге и вирус Зика, и, в первую очередь, SARS-CoV-2 (COVID-19). ) [ 4 , 5 , [7] , [8] , [9] , [10] , [11] , [12] , [13] , [14] , [15] , [16] , [17] ] , а также ДНК-вирусы, такие как псевдобешенство, полиома и аденовирусы [ [18] , [19] , [20]]. Противовирусная активность ивермектина основана на его способности связываться с белком импортина α (IMPα) хозяина и ингибировать его транспортную функцию [ 11 , 18 , 20 ]; Известно, что IMPα опосредует ядерный импорт различных вирусных белков и ключевых факторов хозяина, хотя были предложены другие действия ивермектина, которые также могут способствовать его активности [например, [ 12 , 21 , 22 ]]. В свете возможности того, что ивермектин потенциально может стать ключевым оружием в борьбе с пандемией SARS-CoV-2, в этом обзоре кратко исследуется масса доказательств противовирусной активности широкого спектра действия ивермектина через его действие на фактор хозяина IMPα [ 6 , 17 ].
2 . Одобренный FDA антипаразитарный ивермектин
Ивермектин оказал огромное влияние в качестве терапевтического средства для борьбы с различными паразитарными заболеваниями [ [1] , [2] , [3] , [4] , [5] , [6] ], его противопаразитарный способ действия, как полагают, заключается в потенцировании ГАМК-опосредованная нейротрансмиссия и связывание с глутаматными Cl - каналами беспозвоночных, чтобы вызвать паразитный паралич и смерть [ 23 ]. Селективность ивермектина проистекает из того факта, что он с трудом проникает в центральную нервную систему (ЦНС) млекопитающих, где ГАМК функционирует как ключевой нейромедиатор [ 23 ]. Дозы до 2000 мкг / кг хорошо переносятся пациентами с паразитарными инфекциями [ 23, 24 ], с анализом первых 11 лет массового глобального применения ивермектина, указывающего на очень низкую частоту серьезных побочных эффектов [ 4 , 25 ], при отсутствии резистентности у людей, подтвержденной более чем за 25 лет. Фактически, ивермектин обычно вводят в виде однократной пероральной годовой дозы (например, 150 или 200 мкг / кг соответственно) для лечения онхоцеркоза и стронгилоидоза, при филяриозе аналогичным образом лечатся разовой годовой дозой (300–400 мкг / кг) в эндемичных районах. или, как вариант, раз в два года (150–200 мкг / кг) [ 26 ]. Ясно, что ивермектин является безопасным и эффективным противопаразитарным средством, которое, вероятно, останется неотъемлемой частью Списка основных лекарственных средств ВОЗ [ 6 ] в будущем [ 1 , 4]].
3 . Ивермектин как агент нацеливания на IMPα
Транспортировка в ядро ​​и из ядра является неотъемлемой частью нормальной функции эукариотических клеток, а также в случае вирусной инфекции, поскольку вирусы обычно захватывают систему, чтобы противодействовать клеточному противовирусному ответу, который в значительной степени обусловлен ядерным такие факторы, как факторы транскрипции [ 14 , 27 ]. Ключевыми сигнально-зависимыми медиаторами этого транспорта являются члены суперсемейства белков IMP, среди которых существует несколько форм α и β [ 14 , 27]. Ядерный транспорт, опосредованный гетеродимером IMPα / β1, является наиболее изученным путем, с помощью которого белки-хозяева проникают в ядро ​​через ядерные поры, заключенные в ядерную оболочку; Белки-хозяева, транспортируемые в ядро, включают членов ядерного фактора каппа-легкой цепи-энхансера активированных В-клеток (NF-kB) и семейств индуцируемых транскрипционных факторов, передающих сигналы, и активаторов транскрипции (STAT), которые играют ключевые роли в ответе на инфекционное заболевание. Определенные вирусные белки [см. [ 27 , 28 ]] также используют этот путь (см. Рис. 1). Вкратце, IMPα в гетеродимере IMPα / β1 выполняет роль адаптера сигнально-специфического распознавания ядерного импортируемого груза, в то время как IMPβ1 выполняет основные транспортные роли связывания / транслокации через ядерные поры и последующего высвобождения ядерного импортного груза внутри ядро при взаимодействии с другим транспортным фактором, мономерным гуанин-нуклеотидсвязывающим белком Ran (не показан на фиг. 1 ) [см. 27]. Специфическое высокоаффинное распознавание IMPα имеет решающее значение для ядерной локализации различных вирусных белков, таких как неструктурный белок (NS) 5 денге, как показано в мутагенных исследованиях [ 32]; Важно отметить, что вирус денге с нарушенным взаимодействием NS5 с IMPα сильно ослаблен, что подчеркивает критическую важность взаимодействия NS5-IMPα для инфекции денге. Важность этого взаимодействия для инфекции денге является основанием для того факта, что несколько отдельных небольших молекул, которые нарушают распознавание IMPα NS5 денге, способны ограничивать инфекцию денге [например. [ 7 , 8 , 11 , 31 , 33 ]]. Примечательно, что в случае ивермектина эта активность распространяется на большое количество различных вирусов (см. Ниже) [ [7] , [8] , [9] , [10] , [11] , [12] ,[13] , [14] , [15] , [16] , [17] ], включая SARS-CoV-2 [ 18 ].

Продолжение: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4455441764490548

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded