budetlyanin108

Categories:

Ремдесивир против гидроксихлорохина. История вопроса

Интересное расследование провел коллега Маккензи. Меня заинтересовал больше конец истории и роль проф. Ральфа Барика известного ученого, можно сказать, гуру по коронавирусам. Заинтересовавшись его ранними работами, тоже кое что раскопал в библиотеке MedPab.gov. Но обо всем по прядку. Это увлекательная детективная история.
Независимо от происхождения коронавируса SARS-CoV-2, изучение эволюции молекулярных механизмов, участвующих в возникновении этого пандемического вируса, имеет важное значение для разработки терапевтических и вакцинных стратегий.

SARS-CoV-2 - это третий коронавирус человека (CoV), ответственный за тяжелый респираторный синдром, возникший за последние 20 лет, двумя предыдущими из которых были SARS-CoV в 2002 г. (Drosten et al. 2003) и MERS-CoV в 2012 г. ( Заки и др. 2012). (рис.1)
Этиологический агент COVID-19 был быстро идентифицирован, и к 26 января 2020 года было секвенировано 10 вирусных геномов (R. Lu et al.2020). Сравнение последовательностей выявило парную идентичность между этими геномами на 99,98%, что характерно для недавнего появления.
Когда были секвенированы первые изоляты SARS-CoV-2, ближайшими коронавирусами, доступными в базах данных, были штаммы bat-SL-CoVZXC21 и bat-SL-CoVZC45, (рис.2)
изолированы в 2015 и 2017 годах от летучих мышей в регионе Чжоушань на востоке Китая, чьи геномы показали 88% идентичность с SARS-CoV-2 (R. Lu et al.2020). (рис.3)
Последовательность генома SARS-CoV-2 более далека от SARS-CoV (идентичность 79%) и MERS-CoV (идентичность 50%), вирусов, ответственных за предыдущие эпидемии среди людей.(рис.4)
Исследователи пришли к выводу, что SARS-CoV-2 - это новый инфекционный агент, принадлежащий к семейству SARS-CoV, способный передаваться от человека к человеку, и животным резервуаром которого является летучая мышь (P. Zhou et al.2020; R. Lu et al. др.2020).
(рис.5)
Зоонозное происхождение CoV хорошо задокументировано. Это семейство вирусов заражает более 500 видов рукокрылых (отряд млекопитающих, состоящий из более чем 1200 видов летучих мышей), которые представляют собой важный резервуар для эволюции CoV, (рис.6)
позволяя рекомбинацию вирусных геномов у животных, коинфицированных разными штаммами (Menachery et al. 2015; Hu et al. 2017; Luk et al. 2019). (рис.7)
Принято считать, что зоонозная передача CoV человеку происходит через промежуточный вид хозяина, у которого можно отобрать вирусы, лучше адаптированные к человеческим рецепторам, тем самым облегчая пересечение видового барьера (Cui, Li, et Shi, 2019). (рис8)
Переносчиков зоонозов можно определить путем изучения филогенетических взаимоотношений между новыми вирусами и вирусами, выделенными от видов животных, обитающих в регионах появления. (рис9)
Хотя на сегодняшний день не выявлено эпидемии, связанной с прямой передачей от летучих мышей человеку, экспериментальные исследования показали, что более 60 CoV рукокрылых способны инфицировать культивируемые клетки человека (Luis et al.2013; Menachery et al.2015). (рис10)
Идентификация в 2017 году вирусных изолятов, очень похожих на SARS-CoV у летучих мышей, поднимает вопрос о возможной прямой передаче от рукокрылых человеку. (рис11)
которые могут быть результатом мутаций в рецептор-связывающем домене (RBD) вирусного спайкового белка, что делает возможным его проникновение в хозяйскую клетку (Hu et al., 2017). (рис12)
Происхождение SARS-CoV-2 является предметом дискуссий. Биоинформатические исследования показали, что он на 96,2% идентичен геному CoV (RaTG13), восстановленному из фекалий и анальных образцов летучих мышей Rhinolophus affinis). (рис13)
Интересно, что эти образцы были собраны в 2013 году, но полная последовательность генома была опубликована только в начале февраля 2020 года (P. Zhou et al.2020). К сожалению, точное место сбора образцов не задокументировано ни в статье, ни в базах данных последовательностей. (рис14)
Однако мы обнаружили точное совпадение между RaTG13 и фрагментом из 370 нуклеотидов, опубликованным в 2016 году (KP876546), кодирующим домен полимеразы BtCoV / 4991, (рис15)
секвенирование изолятов, собранных в шахте в провинции Юньнань после смерти 3 шахтеров от атипичной пневмонии (Ge et al., 2016). (рис16)
Совсем недавно метагеном (RmYN02) был собран из образцов фекалий 11 летучих мышей вида Rhinolophus malayanus, собранных в 2019 году в провинции Юньнань. Эта последовательность на 97,2% идентична первым двум третям генома SARS-CoV-2 (ORF 1ab). (рис17)
Однако в оставшейся трети генома он довольно сильно расходится, особенно на уровне белка S1 и ORF 8 (рисунок 2) (H. Zhou et al. 2020). (рис18)
Длина геномов CoV составляет около 30 000 нуклеотидов, что исключительно много для РНК-вируса (для сравнения, длина геномов вирусов СПИДа и Эбола составляет около 10 000 и 19 000 нуклеотидов соответственно). (рис19)
CoV способны поддерживать такой длинный геном благодаря уникальной системе исправления ошибок репликации в мире РНК-вирусов, (рис20)
в зависимости от вирусной экзонуклеазы, которая обеспечивала механизм проверки, ограничивающий частоту мутаций (Eckerle et al.2010; Ferron et al.2018; Casane, Policarpo, et Laurenti 2019). (рис21)
Первые две трети генома соответствуют одному гену ORF1ab, кодирующему предшественник полипротеина, который затем расщепляется на 16 белков, образующих комплекс репликации / транскрипции. Последняя треть содержит 9 генов, кодирующих белки, полученные из субгеномных РНК, синтезированных вирусной полимеразой (рис22)
Вирусная полимераза CoV, помимо своей канонической активности RdRp, способна переключаться между разными цепями РНК во время репликации, свойство, которое, вероятно, играет ключевую роль в способности CoV к рекомбинации и способствует их эволюции и смене хозяина.Геномная рекомбинация часто встречается у CoVs рукокрылых (Hu et al., 2017), и считается, что она сыграла роль в возникновении SARS-CoV в 2002 году (Graham et Baric 2010). (рис23)
Считается, что геном SARS-CoV представляет собой «мозаичный» геном, состоящий из частей как минимум двух ранее существовавших CoV.
Д-р Ральф С. #Бэрик , директор лаборатории #Baric Labs, расположенной в UNC-Chapel #Hill , NC. Он имеет более чем 30-летний опыт работы со всеми аспектами исследования #Corona Virus, включая #GainofFunction , #Vaccines и Therapeutics. Он широко известен как ТОП-ЭКСПЕРТ США в исследованиях #Corona Virus, а также ведущий эксперт по # SARSCoV19 ( # COVID19 ).
Доктор # Барич разработал противовирусный препарат #Remdesivir для #Gilead Sciences, который был прорекламирован в присутствии Трампа во время пресс-конференции доктором Энтони Fauci , директором #NIH / #NIAID для использования против COVID19 .Его метод действия заключается в нарушении RNA- зависимой RNA- полимеразы (RdRP), используемой вирусами для самовоспроизведения. Ремдесивир заменил #HCQ в качестве лекарственного средства, разрешенного #FDA для экстренного использования ( EUA ) против COVID .В 2010 году Ральф С. #Baric провел исследование, которое, как предполагается, финансировалось NIAID , по использованию #Zinc + Zinc Ionophores. Я нашел это исследование: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21079686/ в качестве ионофора использовался пиритион. Уже потом стали исследовать хлорохин и HCQ, который имеет особое значение, для БЛОКИРОВКИ RNA (Corona Virus +) RdRP -репликация. Результаты показали, что временное изменение / повышение концентрации внутриклеточного # цинка с помощью ионофоров привело к нарушению репликации вирусного RdRP (действие аналогично #Remdesivir , но по гораздо более низкой цене).Эти результаты были применены к #SARS -1, #Influenza и #Polio с уверенностью, что они также будут работать против #Hepatitis -C, хотя и не тестировались. Несмотря на эти новаторские и поразительные результаты, не можем пока найти никаких дополнительных доказательств исследований, проведенных / спонсируемых #NIAID (доктор #Fauci ) или доктором #Baric за 10 лет, прошедших с тех пор, как доктор Baric сделал выводы in vitro .Доктора Baric и Fauci в силу игнорирования Zinc + Ionophores ( HCQ ) продемонстрировали явный конфликт интересов относительно #HCQ .МакКензи пишет, что он не полностью осознавал важность полномочий доктора Бэрика в этом исследовании 2010 года до 30 мая 2020 года. 

Продолжение: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4330424363658956

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded