Возрастная регуляция генов входа в клетки SARS-CoV-2

Ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2) поддерживает сердечно-сосудистый и почечный гомеостаз, но также служит входным рецептором для нового коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), возбудителя нового коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19) 1. Тяжесть COVID-19, хотя и сильно варьируется, обычно ниже у педиатрических пациентов, чем у взрослых (особенно пожилых), но у младенцев наблюдается более высокая частота госпитализаций, требующих интенсивной терапии, чем у детей старшего возраста. Причины этих различий неизвестны. Чтобы обнаружить потенциальные возрастные корреляты тяжести заболевания, мы измерили экспрессию белка ACE2 на уровне отдельных клеток в образцах ткани легкого человека от более чем 100 доноров в возрасте от 4 месяцев до 75 лет. Мы обнаружили, что экспрессия ACE2 в эпителиальных клетках дистальных отделов легких обычно увеличивается с возрастом, но демонстрирует крайнюю внутри- и межиндивидуальную гетерогенность. Примечательно, что мы также обнаружили экспрессию ACE2 на эпителиальных клетках дыхательных путей новорожденных и в паренхиме легких. Подобные закономерности были обнаружены на уровне транскрипции:ACE2мРНК экспрессируется в легких и трахее вскоре после рождения, снижается в детстве и снова экспрессируется на высоких уровнях в поздних взрослых клетках эпителия альвеол. Кроме того, мы обнаружили, что апоптоз, который является естественной системой защиты хозяина от вирусной инфекции, также динамически регулируется во время созревания легких, что приводит к периодам повышенного апоптотического прайминга и зависимости от белков семейства BCL-2, способствующих выживанию, включая MCL-1. Заражение клеток легких человека SARS-CoV-2 запускает развернутый белковый стрессовый ответ и активацию эндогенного ингибитора MCL-1 Noxa; У молодых особей ингибирования MCL-1 достаточно для запуска апоптоза эпителиальных клеток легких - это может ограничивать продукцию вирионов и воспалительную передачу сигналов. В общем и целом, мы выявляем сильные и четкие корреляты тяжести заболевания COVID-19 в зависимости от продолжительности жизни и улучшаем наше понимание регуляции ACE2 и программ гибели клеток в легких млекопитающих. Кроме того, наша работа обеспечивает основу для потенциальной трансляции препаратов, модулирующих апоптоз, в качестве новых методов лечения COVID-19.

ссылка здесь: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4157670654267662