budetlyanin108

Category:

Полное картирование мутаций в спайк-связывающем домене SARS-CoV2, которые не распознаются антителами

Вышла в препринте очень интересная работа!
Полное картирование мутаций в спайк-связывающем домене SARS-CoV-2, которые не распознаются антителами.
Аннотация
Антитела, нацеленные на спайк-рецептор-связывающий домен (RBD) SARS-CoV-2, разрабатываются в качестве терапевтических средств и вносят основной вклад в нейтрализующий ответ антител, вызванный инфекцией. Здесь мы описываем метод глубокого мутационного сканирования, чтобы отобразить, как все аминокислотные мутации в RBD влияют на связывание антител, и применяем этот метод к 10 человеческим моноклональным антителам. Мутации ускользания группируются на нескольких поверхностях RBD, которые в целом соответствуют структурно определенным эпитопам антител. Однако даже антитела, нацеленные на одну и ту же поверхность RBD, часто имеют различные мутации ускользания. Полные карты избегания предсказывают, какие мутации выбираются во время роста вируса в присутствии отдельных антител, и позволяют нам создавать коктейли антител, устойчивых к ускользанию, включая коктейли антител, которые конкурируют за связывание с одной и той же поверхностью RBD, но имеют разные мутации ускользания. Таким образом, полные карты избегающих мутаций позволяют рационально разработать терапию антителами и оценить антигенные последствия вирусной эволюции.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.10.292078v1

Чем интересна эта работа, попробую объяснить.
Эти «карты ускользания» предсказывают, как вирус развивается под давлением антител, и позволяют разработать коктейли устойчивых к ускользанию антител.
Антитела, нацеленные на #SARSCoV2 рецептор-связывающий домен (RBD) разрабатывается уже какое-то время, я ставил публикации ранее.
Ключевой вопрос - какие мутации #SARSCoV2 RBD избегает связывания антител. Классический способ определить это - вырастить антитело к вирусу и посмотреть, что выбрано. Но этот подход неполон: любой заданный реплик случайным образом выбирает не более 1 из возможных мутаций ускользания.
В частности в это статье приводят измеренные эффекты на сворачивание и связывание всех мутаций ACE2 с RBD SARS-CoV-2
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31003-5
Например для каждого антитела они получают карту выхода, как показано ниже.(рис.1) Высокие буквы указывают на мутации, которые не позволяют антителам. Изучив карту, мы видим, например, что антитела 2499 и 2096 избегают одних и тех же мутаций, но и что 2499 и 2050 имеют мутации ортогонального ускользания.
Вот в этой работе есть карты выхода для 10 антител, и вы можете увидеть интерактивные версии:
https://jbloomlab.github.io/SARS-CoV-2-RBD_MAP_Crowe_antib…/
Некоторые антитела выбирали ускользающие мутации, некоторые - нет. Можем ли мы понять, какие мутации выбраны и почему?
Да! На графике ниже(рис.2) показаны все мутации RBD и их влияние на связывание антител и ACE2. Выбранные мутации последовательно ускользают от антител, не нарушая связывания ACE2, и становятся доступными при замене одного нуклеотида. Антитело (2165), которое не ускользнуло? D420Y плохо подходит для складывания RBD (см. Статью)
Таким образом, мы можем объединить полные карты ускользания с измерениями глубокого мутационного сканирования того, как мутации влияют на сворачивание и функционирование RBD, чтобы понять, какие антитела могут легко ускользнуть, а какие мутации ускользнут от них. Это вам не кошки-мышки, тут все по взрослому.
Что дают полные карты ускользания? 

Продолжение: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4141208762580518

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded