Ответ интерферона типа I при COVID-19: значение для лечения
Nature Reviews Immunology ( 2020 )
Несмотря на ранние сообщения об обратном, появляется все больше доказательств того, что пациенты с тяжелой формой COVID-19 имеют устойчивый интерфероновый ответ типа I, который контрастирует с отсроченным, возможно подавленным, ответом на интерферон, наблюдаемым на ранней стадии инфекции. Устойчивый интерфероновый ответ типа I может усугубить гипервоспаление при прогрессировании COVID-19 в тяжелую форму с помощью различных механизмов. Дальнейшее понимание роли интерферона типа I на разных стадиях инфекции и у пациентов с легким и тяжелым COVID-19 даст представление о терапевтическом использовании введения интерферона или ингибиторов JAK у пациентов с COVID-19.
Интерферон типа I (IFN-I; IFNα и IFNβ) действует как аутокринным, так и паракринным образом, вызывая экспрессию различных интерферон-стимулированных генов (ISG), которые придают противовирусную активность клеткам-хозяевам. Многие виды вирусов, включая SARS-CoV-2, развили механизмы, позволяющие уклоняться от противовирусной функции IFN-I. В соответствии с этим раннее исследование инфекции SARS-CoV-2 показало, что ответы IFN-I были ограничены, тогда как экспрессия различных хемокинов и IL-6 была увеличена при анализе транскриптомов инфицированных SARS-CoV-2 бронхов. эпителиальные клетки, инфицированные хорьки и патологические ткани легких пациентов с COVID-19 (ссылка 1). В более позднем исследовании периферической крови пациентов с COVID-19 различной степени тяжести также сообщалось, что ответы на IFN-I сильно нарушены у пациентов с тяжелым или критическим COVID-19, о чем свидетельствуют низкие уровни IFN-I и ISG, несмотря на повышенная продукция фактора некроза опухоли (TNF) и IL-6 и усиление воспалительных реакций, управляемых NF-κB 2 . В результате этих и других исследований рекомбинантный IFN-I активно исследуется в качестве средства лечения COVID-19.
Тем не менее, устойчивый ответ IFN-I также был зарегистрирован у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Исследование транскриптома жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с COVID-19 показало повышенную экспрессию многочисленных ISG в дополнение к заметно повышенной экспрессии провоспалительных генов и генов хемокинов 3 . В исследовании секвенирования одноклеточной РНК мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) госпитализированных пациентов с COVID-19, различные ISG были активированы в классических моноцитах, хотя сигнатура ISG была гетерогенной среди типов клеток и пациентов 4, Противоречивые результаты относительно ответов IFN-I у пациентов с COVID-19 можно объяснить различиями в определениях тяжести заболевания, временных точках отбора проб и / или типе считывания (например, самого IFN-I или клеточных ответов на IFN-I) между исследования.
Недавно наше исследование иммунного ландшафта выявило роль ответов IFN-I в развитии тяжелой формы COVID-19 (ссылка 5). Анализ секвенирования одноклеточной РНК проводился с использованием PBMC не только пациентов с легкой или тяжелой формой COVID-19, но и пациентов с тяжелым гриппом. Пациенты с COVID-19 имели уникальные гипервоспалительные сигнатуры для всех типов иммунных клеток, в частности, повышенную регуляцию воспалительных реакций, вызванных TNF и IL-1, тогда как ответы IFN-I и IFN-II (IFNγ) преобладали у пациентов с тяжелыми формами. грипп. Ответы на IFN-I сопровождались воспалительными ответами, управляемыми TNF и IL-1, в классических моноцитах у пациентов с тяжелым COVID-19, но не с COVID-19 легкой степени, что предполагает, что IFN-I может играть важную роль в обострении Воспаление, вызванное TNF и IL-1, прогрессирует до тяжелой формы COVID-19. Интересно, что тяжелые сигнатуры генов, специфичных для COVID-19, включая различные ISG, выявленные в этом исследовании,1 , который поддерживает идею о том, что реакция IFN-I активируется при тяжелой форме COVID-19. Более того, недавний лонгитюдный анализ пациентов с COVID-19 средней или тяжелой степени подтвердил эти результаты, показав, что уровень IFNα в периферической крови сохраняется на высоком уровне у пациентов с тяжелым COVID-19 (ссылка 6 )...
Продолжение: https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/posts/4047832688584793