ВНЕЛЕГОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ COVID-19. Ч.1

Решил сделать большое дело. В предыдущем посте я поставил ссылку на ПДФ файл исследования опубликованного в журнале "NATURE", буду переводить наиболее интересные места. Спайковый белок коронавируса облегчает проникновение вируса в клетки-мишени. Спайк-подразделение SARS-CoV и SARS CoV-2 вовлекают ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) в качестве входного рецептора (рис. 1). Кроме того, для входа в клетку требуется примирование белка шипа клеточной сериновой протеазой TMPRSS2. или другими протеазами (12). Коэкспрессия на клеточной поверхности ACE2 и TMPRSS2 требуется для завершения этого процесса ввода. Кроме того, эффективность, с которой вирус связывается с ACE2 является ключевым фактором, определяющим передачу, как показано в исследованиях.

SARS-CoV(13). Недавние исследования продемонстрировали более высокую аффинность связывания SARS-CoV-2 с ACE2, чем SARS-CoV с ACE2, который может частично объяснить повышенную проницаемость SARS-CoV-2 (14–16). Ключевые механизмы, которые могут играть роль в патофизиологии полиорганной травмы, вызванной инфекцией SARS-CoV-2 включают в себя прямую вирусную токсичность, повреждение эндотелиальных клеток и тромбо воспаление, нарушение регуляции иммунного ответа и нарушение регуляции системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) (Рисунок 1). Относительная важность этих механизмов в патофизиологии COVID-19 в настоящее время полностью не изучена. Пока некоторые из этих механизмов, включая ACE2-опосредованное проникновение вируса и повреждение тканей, и нарушение регуляции РААС, могут быть уникальными COVID-19, иммунный патогенез, вызванный системным высвобождение цитокинов и дисфункции микроциркуляции могут также возникать вторично по отношению к сепсису(17) . Прямая вирусная токсичность. SARS-CoV-2 передается в основном через прямое или непрямое воздействие на дыхательные пути. Это имеет тропизм для дыхательных путей, учитывая высокую экспрессию ACE2, его рецептора входа, во множественных типах эпителиальных клеток дыхательных путей, включая альвеолярные эпителиальные клетки типа II в паренхиме легкого(18,19). Live SARS-CoV-2 вирус и вирусная субгеномная мРНК, выделенные из верхних дыхательных путей может быть успешно обнаружена с помощью RT-PCR. Позже в течение болезни, репликация вируса может происходить в нижних дыхательных путях(20), которые проявляется в тяжелых случаях как пневмония и ОРДС. Исследования, оценивающие специфическую для тела репликацию вируса SARS-CoV-2 выделил вирусную РНК из образцов фекалий в высокие титры2,20 и, реже, от мочи и крови 21,22. Гистопатологические исследования сообщили об органотропизме SARSCoV-2 за пределы дыхательных путей, включая тропизм к почкам 21,23, миокард 21,24, неврологический 21, глоточный 21 и желудочно-кишечный тракт 25 Кроме того, исследования секвенирования одноклеточной РНК подтвердили экспрессию ACE2 и TMPRSS2 в альвеолярном эпителии легких клетки типа II, секреторные клетки носовых бокалов, холангиоциты, колоноциты, кератиноциты пищевода, эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта, β-клетки поджелудочной железы и проксимальные канальцы почек и подоциты 21,26–28. Эти данные свидетельствуют о том, что травмы нескольких органов могут возникать частично из-за прямого повреждения вирусном ткани. Механизм внелегочного распространения SARS-CoV-2, гематогенного ли или иначе, остается неуловимым. Повреждение эндотелиальных клеток и тромбо воспаление. эндотелиальное повреждение клеток в результате опосредованного ACE2 проникновения SARS-CoV-2 и последующее воспаление и образование протромботической среды являются другими предполагаемыми патофизиологическими механизмами COVID-19 29-31. Экспрессия ACE2 была продемонстрирована в артериальном и венозном эндотелии нескольких органов 29,32, и гистопатологические исследования обнаружили микроскопические доказательства SARS-CoV-2 вирусные частицы в эндотелиальных клетках почек 31 и легких 29. Инфекционно-опосредованное эндотелиальное повреждение (характеризуется повышенным уровнем фактора Виллебранда) и эндотелиалита (отмечены Наличие активированных нейтрофилов и макрофагов), обнаруживаемое в нескольких сосудистых руслах (включая легкие, почки, сердце, тонкую кишку и печень) у пациентов с COVID-19, может вызвать чрезмерную выработку тромбина, ингибирование фибринолиза и активация комплемента пути, инициирующие воспаление тромбообразования и в конечном итоге ведущие к отложению микротромбов и микрососудистой дисфункции 31,33–36. Перекрестная связь между тромбоцитами и нейтрофилами и активация макрофагов в этой обстановке могут способствовать различным провоспалительным эффектам, как высвобождение цитокинов, образование внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET) и образование фибрина и / или микротромба 37–40. Сетки еще больше повреждают эндотелий и активируют оба внешних пути коагуляции и внутренние пути коагуляции. Они были обнаружены на более высоких уровнях у пациентов, госпитализированных с COVID-19 в исследовании из крупного академического центра в США (50 пациентов и 30 участников контроля), с положительным «про-NETotic состоянием» коррелируя с тяжелой болезнью 41. Опосредованная гипоксией гипервязкость и позитивная регуляция сигнального пути HIF-1 (индуцируемый гипоксией 1) после острого повреждения легких также может способствовать в протромботическое состояние 42. Наконец, прямой коронавирус-опосредованный эффекты могут также привести к дисбалансу про- и антикоагулянт pathways 43,44. Небольшие сообщения о случаях и серии случаев продемонстрировали наличие фибринозных экссудатов и микротромбов при гистопатологических исследованиях у пациентов с COVID-19 44–48.Нарушение регуляции иммунного ответа. Нарушение иммунитета ответ и синдром высвобождения цитокинов, из-за чрезмерной активации Врожденный иммунитет при постановке лимфодеплеции Т-клеток, характеризующих проявления КОВИД-19 49. На  доклинических и исследованиях на людях с патогенными коронавирусами человека предполагаемая быстрая репликация вируса, антагонизм передачи сигналов интерферона, и активация нейтрофилов и моноцитов-макрофагов как медиаторов гиперинвоспаления 50,51. Повышение сыворотки, воспалительные маркеры, как С-реактивный белок, ферритин, скорость оседания эритроцитов, D-димер, фибриноген и лактатдегидрогеназа, позволяют прогнозировать последующее критическое заболевание и смертность у пациентов с COVID-19 4,5,52-54. Эти паттерны лабораторных отклонений имеют сравнение с синдромом вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза-макрофаг-активации, ранее продемонстрированным в патологические образцы от пациентов, которые умерли от инфекции SARS-CoV 55,56. Более высокие уровни цитокина IL-6 в сыворотке крови также были связаны с худшим прогнозом 4,5,52,54,57 и коррелировали с уровнями фибриногена у пациентов с COVID-19 58–60. Клинические испытания для лечения COVID-19 путем нацеливания на передачу сигналов IL-6 находятся в стадии реализации и надеются смягчить вредные последствия активации этого пути 55. Связанные с иммунной системой проявления у пациентов с COVID-19, в том числе Синдром высвобождения цитокинов, представлен во вставке 1. Нарушение регуляции РААС. Неадаптивные функции РААС представляют собой еще один вероятный патофизиологический механизм SARS-CoV-2 инфекционное повреждение тканей. RAAS состоит из каскада регуляторных пептидов, которые участвуют в ключевых физиологических процессах организма, в том числе жидкости и баланс электролита, регуляция артериального давления, проницаемость сосудов и ткани growth 61. ACE2, мембраносвязанная аминопептидаза, появилась в качестве мощного контррегулятора пути РААС. ACE2 расщепляет ангиотензин I превращается в неактивный ангиотензин 1-9 и расщепляет ангиотензин II в ангиотензин 1-7, который имеет сосудорасширяющее, антипролиферативное, и антифибротические свойства 62–64. В то время как патофизиология SARS-CoV-2 не может быть ограничена исключительно путями, связанными с ACE2, эти результаты могут иметь значение для специфических органов Клинические проявления COVID-19 (рис. 2). Гематологические проявления. Пациенты с COVID-19 могут присутствовать в нескольких  аномалиях и тромбоэмболических осложнениях. Гематологические проявления и соображения управления COVID-19 представлены во вставке 1. Эпидемиология и клиническая картина. Лимфопения, маркер нарушения клеточного иммунитета, является кардинальной лабораторной находкой зарегистрирован у 67–90% пациентов с COVID-19, с прогностической ассоциациацией в подавляющем большинстве исследований, опубликованных до сих пор 2,4,4,57,65–69. Исследования, изучающие определенные подмножества лимфоцитов, выявили уменьшение как в CD4 + Т-клетках 70, так и в CD8 + Т-клетках 5  связанны с тяжелым COVID-19 71. Кроме того, лейкоцитоз (особенно нейтрофилия), наблюдаемая реже, также является негативным прогностическим marker 4,5,66. Тромбоцитопения, хотя часто умеренная (в 5–36% госпитализаций), связано с худшими исходами у пациентов 2,4,68,69,72. Коагулопатия, связанная с COVID-19, характеризуется повышенным уровнем D-димера и фибриногена, с незначительными отклонениями в протромбине время, активированное частичное время тромбопластина, и количество тромбоцитов в начальной стадии заражения 73. Повышенные уровни D-димера при поступлении (сообщается до 46% госпитализированных пациентов) и продольное увеличение во время госпитализации были связаны с ухудшением смертности в COVID-19 2,4,5,53,54,74,75. О тромботических осложнениях впервые сообщили из интенсивного отделения по уходу (ICU) в Китае 76 и Нидерландах 77 в количестве до 30% пациентов. Также появляются данные о тромбозе внутривенных катетеров и экстракорпоральных контуров, а также артериальных сосудов. окклюзионные события, в том числе острый инфаркт миокарда (ИМ), острый ишемия конечностей и инсульт у сильно пораженных людей в исследованиях  из США, Италии и Франции 78–82. Последующие исследования из Франции и Италия также сообщили о высокой частоте тромбоэмболических осложнений у критически больных пациентов с COVID-19 (17–22%), несмотря на то, что они получили профилактическую антикоагуляцию 80,83–85. Действительно, в когорте из 107 пациентов, поступивших в одноцентровую реанимацию с применением КОВИД-19, их показатели легочной эмболии были заметно выше, чем у пациентов, поступившие в одну и ту же реанимацию в течение одного интервала времени в 2019 году (20,6% против 6,1% соответственно) 86. Кроме того, в нескольких небольших исследованиях, в которых критически больные пациенты с COVID-19 был скрининг на тромботические заболевания показал высокие показатели тромботических осложнений у этих пациентов от 69% до 85% несмотря на тромбопрофилактику 83,87,88. Изменчивость схем тромбопрофилактики и графиков скрининга может помочь объяснить эти различия в показателях событий в опубликованных исследованиях. Патофизиология. Потенциальные предлагаемые механизмы, с помощью которых возникает лимфопения, включающая прямое цитотоксическое действие вируса связанные с ACE2-зависимым или ACE2-независимым проникновением в лимфоциты 29,89,90, апоптоз-опосредованным истощением лимфоцитов 50,91,92, и ингибирующее действие молочной кислоты на пролиферацию лимфоцитов 93.  Кроме того, атрофия селезенки и повсеместное разрушение лимфоидных тканей были описаны как для SARS, так и для COVID-19 89,94. Считается, что лейкоцитоз (особенно нейтрофилия) является следствием гипервоспалительного ответа на инфекцию SARS-CoV-2 и / или вторичные бактериальные инфекции 67. Аномально высокий уровень D-димера и фибриногена в крови во время ранних стадий инфекции отражают чрезмерное воспаление, а не открытая диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, которая обычно наблюдается только на более поздних стадиях COVID-19 77,80. Необузданное воспаление, наряду с гипоксией и прямой вирус-опосредованные эффекты, вероятно, способствует высоким показателям тромботических осложнений при COVID-19. Увеличенное выражение ACE2 в эндотелиальных клетках после заражения SARS-CoV-2 может увековечить порочный круг эндотелиалита, который способствует воспалению тромбов 29. В совокупности, гемостатические и воспалительные изменения, которые отражают повреждение и активацию эндотелия, а также критическую болезнь, представляет собой протромботическую среду, по крайней мере, похожую на и, возможно, более серьезную, чем у других вирусных заболеваний 86,95,96. Помимо макротромботических событий, развитие тромбоза in situ в мелких сосудах легочной сосудистой системы (легочная внутрисосудистая коагулопатия) - область, требующая дальнейшего изучения 97. Вскрытие пациентов, которые умерли от COVID-19 показали высокие показатели микрососудистых и макрососудистых тромбозов, особенно в малом круге кровообращения 29,98–100. Посмертное серия из семи пациентов из Германии показала, что альвеолярные капилляр -микротромбы были в девять раз чаще у людей, умерших от COVID-19, чем у тех, кто умер от гриппа 29. Микротромбы и микроангиопатическая патология, связанная с очагами кровоизлияния, были также отмечены при вскрытии десяти афро-американских пациентов с тяжелым COVID-19 из Нового Орлеана, Луизиана, США 100