December 20th, 2020

Будет ли SARS-CoV-2 вести себя как грипп и потребует ли обновлений вакцины?

Думаю надо разобрать важный вопрос связанный с вакцинацией. Этим вопросом я озадачился еще весной. А что мы будем делать когда произойдет антигенный сдвиг или дрейф у SARS-CoV-2? На этот вопрос ничего вразумительного не было. Но все РНК-вирусы эволюционируют чрезвычайно быстро, но некоторые из них, такие как грипп, способны принимать мутации в своих поверхностных белках таким образом, что они могут частично ускользать от человеческого иммунитета. Этот процесс известен как «антигенный дрейф». Разобраться с этим нам поможет кроме меня и Тревор Бедфорд Доцент Отделения вакцин и инфекционных заболеваний, Фред Хатч Доцент Отделения наук о общественном здоровье, Фред Хатч Доцент Отделения биологии человека, Фред Хатч Доктор Тревор Бедфорд использует мощные компьютеры и сложные статистические методы для изучения быстрого распространения и эволюции вирусов, в том числе вызывающих COVID-19, грипп, Эбола и Зика. Данные, собранные в результате этих процессов, помогают исследователям разработать успешные стратегии мониторинга и контроля инфекционных заболеваний. Его визуальные представления вирусных генеалогических деревьев используются, чтобы показать, как судьба опасных вспышек часто определяется генетикой возбудителя инфекции, поведением человека и географией. Доктор Бедфорд применил эти методы, чтобы задокументировать всемирное распространение COVID-19 и вирусов сезонного гриппа. Он разрабатывает модели, позволяющие предсказать, какие штаммы гриппа могут быть наиболее опасными для человека, - данные, которые помогают принимать важные решения на раннем этапе о том, какие штаммы включать в ежегодные прививки от гриппа. Он специализируется на отслеживании эволюционных изменений вирусов, таких как ВИЧ и грипп, которые используют РНК, а не ДНК, для передачи своей генетической информации. РНК-вирусы гораздо более склонны к быстрой мутации, что делает многие из них особенно проворными в ускользании от иммунной системы человека и их трудно остановить с помощью вакцин. Он стал соавтором платформы с открытым исходным кодом Nextstrain, которая обеспечивает постоянно обновляемое представление общедоступных данных вирусного генома наряду с мощными инструментами анализа и визуализации. Он является ведущим сторонником немедленного выпуска результатов исследований, посвященных анализу эволюции вирусов во время эпидемий, свежей информации, которая может спасти жизнь людей. РНК-вирусы гораздо более склонны к быстрой мутации, что делает многие из них особенно проворными в ускользании от иммунной системы человека и их трудно остановить с помощью вакцин. Так вот. Что касается гриппа, это требует регулярного обновления вакцины, чтобы не отставать от растущей популяции вируса. Другие РНК-вирусы, такие как кори, быстро мутируют, но не могут изменить структуру белка, чтобы избежать иммунитета, и поэтому эти вакцины не нуждаются в обновлении, -говорит Др.Т.Бедфорд Был открытым вопрос о том, в какой степени SARS-CoV-2 будет вести себя как грипп и потребует обновлений вакцины. Однако появляющиеся данные свидетельствуют о вероятности дрейфа антигенов. Во-первых, у нас есть новые исследования антигенного дрейфа сезонных коронавирусов. Кэти Кистлер и я показали обширную адаптивную эволюцию шиповых белков вирусов OC43 и 229E, согласующуюся с антигенным дрейфом, продолжает Тревор (см. рис1)Сама работа здесь: https://bedford.io/papers/kistler-hcov-adaptive-evolution/Теперь у нас также есть прямые серологические доказательства дрейфа антигенов в 229E от Джессики Блум, Е.Речил и др. вчера ставил и разбирал эту важную работу. Так вот. Они показывают что повторное заражение сезонными коронавирусами, которое происходит каждые ~ 3 года, отчасти связано с эволюцией вируса. Что касается SARS-CoV-2, мы ожидаем, что антигенные варианты распространятся только после того, как будет инфицировано достаточное количество людей, чтобы дать этим вариантам преимущество передачи, полученное благодаря способности повторно инфицировать некоторую часть людей, иммунных к исходному варианту. На данный момент во многих странах инфицировано от 10% до 20% населения и поэтому мы ожидаем некоторого слабого эволюционного давления для антигенного дрейфа. О серопревалентности по странам здесь:https://www.medrxiv.org/con.../10.1101/2020.12.01.20241539v1Теперь мы наблюдаем появление и распространение нескольких вариантов, которые могут иметь некоторое антигенное действие. Эти варианты обычно маркируются на основе мутации белка шипа SARS-CoV-2. Например, N439K имеет замену аспарагина на лизин (K) в сайте 439 в спайке. Этот вариант N439K сейчас присутствует в ~ 5% недавних вирусов из Европы и демонстрирует доказательства ускользания от некоторых моноклональных антител и снижения реактивности к некоторым сывороткам выздоравливающих (см.рис2)Недавние объявления были сосредоточены на распространении N501Y в Великобритании и независимое появление и распространение N501Y в Южной Африке Британский вариант, в частности, имеет несколько мутаций, которые представляют биологический интерес и заслуживают пристального внимания. По Великобритании можно посмотреть работу здесь: https://virological.org/.../preliminary-genomic.../563Независимое возникновение и распространение вариантов свидетельствует о естественном отборе, где в дополнение к N501Y мы видим, например, независимое появление S477N в Европе и в Австралии Др. Эмма Ходкрофт ведет список представляющих интерес мутаций с соответствующими nextstrainмнения и соответствующие публикации на: https://github.com/.../cluster_scripts/blob/master/README.mdВсе это говорит о том, что меня не беспокоит, что эти варианты значительно снизят эффективность вакцины при развертывании в 2021 году. Большинство циркулирующих вирусов SARS-CoV-2 не имеют мутаций в домене связывания шипового рецептора. Кроме того, одиночные мутации, как правило, будут иметь небольшое влияние на поликлональные иммунные ответы, а сильный иммунный ответ на мРНК-вакцины предполагает, что для значительного снижения эффективности потребуется большое антигенное изменение. Тем не менее, мы можем увидеть небольшое снижение эффективности вакцины из-за дрейфа антигенов, и, вероятно, в ближайшие годы нам потребуется процесс обновления спайкового варианта, используемого в вакцине, для наилучшего соответствия циркулирующим вирусам. Забегая вперед, я предлагаю:  1. Новые варианты должны быть проанализированы против сыворотки выздоровевших и вакцинированных лиц для проверки антигенных эффектов.  2. Записи иммунизации должны быть связаны с геномным надзором для выявления вариантов, вызывающих прорывные инфекции. 

Collapse )

Сайт, повышающий инфекционность, на спайковом белке SARS-CoV-2 нацелен на антитела пациента COVID-19

Инфекция SARS-CoV-2 вызывает тяжелые симптомы у части пациентов, что указывает на наличие определенных неизвестных факторов риска. Хотя было показано, что антитела против рецептор-связывающего домена (RBD) шипа SARS-CoV-2 предотвращают заражение SARS-CoV-2, эффекты антител против других доменов шипованного белка в значительной степени неизвестны. Здесь мы проверили серию моноклональных антител против спайков от пациентов с COVID-19 и обнаружили, что некоторые из антител против N-концевого домена (NTD) резко увеличивают способность связывания белка спайков с ACE2 и, таким образом, увеличивают SARS- Инфекционность CoV2. К удивлению, мутационный анализ показал, что все антитела, повышающие инфекционность, распознают конкретный сайт на поверхности NTD. Антитела против этого сайта, повышающего инфекционность, были обнаружены во всех образцах госпитализированных пациентов с COVID-19 в исследовании. Однако соотношение антител, повышающих инфекционность, к нейтрализующим антителам у разных пациентов различалось. Кроме того, антитела против сайта, повышающего инфекционность, были обнаружены у 3 из 48 неинфицированных доноров, хотя и на низких уровнях. Эти результаты предполагают, что производство антител против сайта, повышающего инфекционность SARS-CoV-2, можно рассматривать как возможные факторы, усугубляющие COVID-19, и что для безопасной разработки вакцины может потребоваться спайковый белок, не содержащий таких эпитопов антител, особенно для отдельных лиц. с уже существующими усиливающими антителами.

Collapse )

У пациентов с тяжелой формой COVID организм вырабатывает «аутоантитела». Что это такое?

Разовьется ли у человека с COVID-19 тяжелое заболевание или нет, во многом зависит от того, как его иммунная система реагирует на коронавирус .

Но ученые до сих пор не знают, почему у некоторых людей развивается тяжелое заболевание, в то время как другие страдают только легкими симптомами или вообще не имеют симптомов. Теперь, новое исследование из Йельского университета, которое я ставил неделю назад, проливает некоторый свет на вопрос. Но я хочу вернуться к этой работе и по другой причине, не только потому, что один из авторов Акико Ивасаки, но и по другой причине, но обо всем по порядку.  Сама статья здесь: https://www.medrxiv.org/con.../10.1101/2020.12.10.20247205v3

Исследование, которое еще не прошло рецензирование и опубликовано в журнале, предполагает, что у пациентов с тяжелой формой COVID организм вырабатывает «аутоантитела». Что это такое? Это когда вместо атаки вторгающегося вируса - они атаковывают собственную иммунную систему и органы пациента. Если просто то исследователи обнаружили, что у людей с тяжелой формой COVID есть аутоантитела, которые цепляются за важные белки, участвующие в распознавании, предупреждении и очистке клеток, инфицированных коронавирусом.

Эти белки включают цитокины и хемокины - важные посредники в иммунной системе. Это мешало нормальной работе иммунной системы, блокируя противовирусную защиту, что потенциально могло усугубить болезнь.

Collapse )

ВИРУС ВЕТРЯНКИ. Разберем вредину по полочкам

Суббота. Шалом Шабат! А по субботам у нас научпоп от генетика из Швеции Ольги Петтерссон. Сегодня будет давно обещанный тред про ВИРУС ВЕТРЯНКИ.Разберем вредину по полочкам.Я переболела ветрянкой в 12 лет - братец из садика притащил. Папа раздвигал мою копну волос руками, а матушка мазала мне скальп зеленкой, небольшой такой малярной кистью. У кого из нас нет таких историй?О том, что безобидная детская болезнь позднее в жизни может вылезти боком, мы обычно не думаем. Поэтому расскажу вам о коварности ветрянки.Итак, вирус ветрянки - это близкий родич вируса герпеса. В организм пробирается путем воздушно-капельным, какие симптомы вызывает - все сами знаете. А вот то, что многие не знают, это как идет путь от “попасть в организм” до “все тело в пупырышках”, и, вообще, что может вылезти к старости.У ветрянки есть неприятная особенность, этот вирус обожает заражать клетки нашего иммунитета, T-лимфоциты. При большинстве инфекций, T-лимфоциты это наша линия защиты от инфекции и прочих безобразий. Их задача - изничтожать зараженные вирусами клетки тела, сигнализировать другим защитникам о вторжении болезнетворных микробов, наводить на микробов киллеров, итд. У нас есть несколько типов Т-лимфоцитов и о них можно было бы написать отдельный тред, да вот проблема в том, что я в иммунологии полный чайник и даже лезть туда не хочу. А вот о том, какие подвохи можно ждать от разных генов я рассказываю с удовольствием. Итак, вирус ветрянки особо влюбленный не во все типы Т-клеток, а преимущественно в те из них, что тусуются у нас в гландах и близлежащих частях лимфатической системы, т.е. рядышком с местом проникновения вируса в организм (рот / носоглотка). По теории, если Т-лимфоциты заражаются вирусом, то по их внутреннему клеточному кодексу, им положено покончить жизнь самоубийством, дабы предотвратить распространение инфекции. Вирус ветрянки переделывает эту программу Т-лимфоцитов - он блокирует сигналы ведущие к самоуничтожению, и бедным воинам иммунитета не остается ничего другого, кроме как позволять вирусу размножаться внутри себя, и транспортировать его по телу. Само размножение вируса ветрянки в клетке идет по пути, схожему в герпесом и фантастикой из фильма “Чужой”.Но у этих двух родственных вирусов есть одна разница: если новорожденные вирусы герпеса вырываются из клетки наружу и пускаются в свободное плавание, то вирусу ветрянки больше нравится липнуть к наружным оболочкам близлежащих клеток.Кроме перепрограммирования системы самоуничтожения Т-лимфоцитов, вирус дает им задачу направляться в клетки кожных покровов. Итак, где-то после 24х часов после проникновения вируса, зараженные Т-лимфоциты, аки Троянские кони, по капиллярам прибывают к волосяным луковичкам в коже, т.е. к корешкам наших волос по всему телу. От прибытия в кожу, до развития типичных для ветрянки пупырышков (пустул) проходит еще 10-16 дней - это инкубационный период ветрянки. Зараженные троянские кони, т.е. Т-лимфоциты, выбираются из капилляров в глубоких кровяных покровах, и вирус от них передаётся клеткам кожи. Когда несколько клеток заражены, то они сливаются в единое целое - суперклетку со множеством ядер. И только тут до кожных клеток-соседей доходит, что что-то тут нечисто, они начинают "громко возмущаться" и запускают иммунную ответочку  - вырабатывают интерферон и другие сигнальные молекулы, т.е. бьют сигналы об обнаружении агрессора.Но вирус свое грязное дело уже сделал и инфекция пошла развиваться в кожных покровах. Со временем, клетки докричатся до адекватного иммунного ответа, и враг будет повержен. Но это еще через недельку или две.A пока, зараженные клетки размножают вирус и погибают, вокруг них идет воспалительный процесс. Остатки гибнущих клеток становятся гноем, нафаршированным частичками вируса, т.е. появляется тот самый пупырышек, наполненный жидкостью. Когда он лопнет, мириады вирусных частичек вырвутся на волю и смогут заражать новых пациентов.Но зловредный вирус ветрянки совсем не торопится покидать тело пациента насовсем, даже после того, как иммунитет разберется с кожной инфекцией и все пустулы заживут. Оставшиеся вирусные частицы оседают на нервных окончаниях в слоях кожи, и по ним путешествуют из периферии аж до центральной нервной системы, вернее до спинномозговых узлов. На картинке(рис2) спинной мозг в разрезе, желтым показаны корешки нервов. Spinal ganglion - это и есть наш спинномозговой узел.Есть исследования, показывающие что этот вирус может проникать и в другие крупные нервы, например черепные В этом уютном местечке, вирус будет спать до конца нашей жизни, аки Спящая Красавица. Ученые полагают, что только у 10 - 15 % всех переболевших ветрянкой она найдет своего принца и сможет реактивироваться. А реактивируется она, в основном, в опоясывающий лишай. С этого момента, болезнь называется уже не ветрянка, а зостер.Что будит вирус ветрянки - зостера? Довольно часто это возрастное ухудшение в работе иммунитета (около 70% больных опоясывающим лишаем старше 65 лет). Это может быть связано и с ВИЧ, или приемом подавляющих иммунитет лекарств (к примеру, после трансплантации органов). Скорее, тут не принц постарался, а охраняющий принцессу дракон ушел на пенсию. Ну а если говорим о принцах, то ими для нашей вирусной красавицы могут быть встряски организма, сопряженные с другими инфекциями, например туберкулезом.Проснувшаяся красавица тогда сама превращается в монстра,  и выползает обычно из одного спирального узла, передвигается вперед по всем его нервным разветвлениям, и доползает до кожи.Почему только из одного узла, пока не понятно (пациентам и одного более чем достаточно). Поэтому зостер обычно появляется очень локально, часто только на одной половине тела.Поскольку в этот раз задействованы нервные окончания, то кроме высыпаний на коже имеется и довольно сильная боль в пораженной области. Некоторые больные жалуются на боли более года после пропадания сыпи.Однако, кожные высыпания и опоясывающий лишай это малые из зол. За последние годы ученые стали изучать и другие вторичные проявления этого вируса у людей с проблемами с иммунитетом -  (и возрастными, и приобретенными вследствие других болезней). Увы, пока эта область исследована относительно мало. С реактивацией вируса связывают отдельные случаи менингита, воспалительные заболевания сосудов, болезни глаз, судороги, ослабление конечностей, и прочая. Почему так драматически меняется поведение вируса после спячки, пока не ясно.Исследовать это крайне сложно, т.к. ветрянка специфична только для людей, а значит и выяснить это могут помочь только эксперименты на людях, что категорически неэтично. Все, что я описала сегодня, накопали на иммунодефицитных мышах, которым прививали инфицированные человеческие клетки.Иммунитет у мышей не такой, как у людей, и вирус ветрянки его так просто не обманет, как он делает с нашими Т-лимфоцитами. Вот и получается, что мы пока еще очень многого не знаем, а о чем-то можем только спекулировать.Вот такая она коварная, эта безобидная детская болезнь, которой переболело 90% населения на территориях бывшего Союза. Теперь вы знаете, что бывает если разбудить спящую у нас вирусную красавицу. Поэтому, берегите свое здоровье смолоду, а если есть возможность - прививайте детей (о прививке читайте тред: https://twitter.com/A_Ra_Berlin/status/1335134329975021570 Для продвинутых, на английском, из старенькогоjvi.asm.org/content/90/7/3…А тут о зостере, из свеженькогоfrontiersin.org/articles/10.33link.springer.com/content/pdf/10

Collapse )

Мои твиты

  • Вс, 05:29: Будет ли SARS-CoV-2 вести себя как грипп и потребует ли обновлений вакцины? https://t.co/CVMwuwt541
  • Вс, 05:32: Сайт, повышающий инфекционность, на спайковом белке SARS-CoV-2 нацелен на антитела пациента COVID-19 https://t.co/EKlDKMTZNJ
  • Вс, 05:36: У пациентов с тяжелой формой COVID организм вырабатывает «аутоантитела». Что это такое? https://t.co/pnxcyLZlz7
  • Вс, 05:40: ВИРУС ВЕТРЯНКИ. Разберем вредину по полочкам https://t.co/MRStYHOKMm
  • Вс, 05:43: После 29 дней отсутствия новых случаев заболевания в стране Новая Зеландия достигла контрольного показателя элиминации коронавируса.