September 17th, 2020

Возрастная регуляция генов входа в клетки SARS-CoV-2

Ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2) поддерживает сердечно-сосудистый и почечный гомеостаз, но также служит входным рецептором для нового коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), возбудителя нового коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19) 1. Тяжесть COVID-19, хотя и сильно варьируется, обычно ниже у педиатрических пациентов, чем у взрослых (особенно пожилых), но у младенцев наблюдается более высокая частота госпитализаций, требующих интенсивной терапии, чем у детей старшего возраста. Причины этих различий неизвестны. Чтобы обнаружить потенциальные возрастные корреляты тяжести заболевания, мы измерили экспрессию белка ACE2 на уровне отдельных клеток в образцах ткани легкого человека от более чем 100 доноров в возрасте от 4 месяцев до 75 лет. Мы обнаружили, что экспрессия ACE2 в эпителиальных клетках дистальных отделов легких обычно увеличивается с возрастом, но демонстрирует крайнюю внутри- и межиндивидуальную гетерогенность. Примечательно, что мы также обнаружили экспрессию ACE2 на эпителиальных клетках дыхательных путей новорожденных и в паренхиме легких. Подобные закономерности были обнаружены на уровне транскрипции:ACE2мРНК экспрессируется в легких и трахее вскоре после рождения, снижается в детстве и снова экспрессируется на высоких уровнях в поздних взрослых клетках эпителия альвеол. Кроме того, мы обнаружили, что апоптоз, который является естественной системой защиты хозяина от вирусной инфекции, также динамически регулируется во время созревания легких, что приводит к периодам повышенного апоптотического прайминга и зависимости от белков семейства BCL-2, способствующих выживанию, включая MCL-1. Заражение клеток легких человека SARS-CoV-2 запускает развернутый белковый стрессовый ответ и активацию эндогенного ингибитора MCL-1 Noxa; У молодых особей ингибирования MCL-1 достаточно для запуска апоптоза эпителиальных клеток легких - это может ограничивать продукцию вирионов и воспалительную передачу сигналов. В общем и целом, мы выявляем сильные и четкие корреляты тяжести заболевания COVID-19 в зависимости от продолжительности жизни и улучшаем наше понимание регуляции ACE2 и программ гибели клеток в легких млекопитающих. Кроме того, наша работа обеспечивает основу для потенциальной трансляции препаратов, модулирующих апоптоз, в качестве новых методов лечения COVID-19.

Collapse )

Коронавирус в настоящее время является убийцей №1 в Нью-Йорке, Бразилии и Перу

COVID-19 был основной причиной смерти в некоторых штатах США (Нью-Йорк, Нью-Джерси, Массачусетс), некоторых частях Италии, таких как Ломбардия, и местах в Латинской Америке (Мехико, Эквадор, Перу и Чили). Пока что в 2020 году COVID-19 стал причиной более 33000 смертей только в штате Нью-Йорк, что почти соответствует количеству смертей от ишемической болезни сердца за весь 2019 календарный год. В Перу COVID-19 уже вызвал на 12000 смертей больше, чем инфекции нижних дыхательных путей, следующая ведущая причина смерти, за весь 2019 календарный год. Даже если в 2020 году не произойдет больше смертей от COVID-19, это будет второй ведущей причиной причина смерти в Англии, третья по значимости причина смерти в Швеции и четвертая по значимости в Иране.

Случай вероятной болезни Паркинсона после заражения SARS-CoV-2

Болезнь Паркинсона или паркинсонизм были описаны после заражения вирусами, такими как грипп А, вирус Эпштейна-Барра, ветряная оспа, вирус гепатита С, ВИЧ, вирус японского энцефалита или вирус Западного Нила.1 Мы сообщаем о пациенте с вероятной болезнью Паркинсона, который был диагностирован после заражения тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).
45-летний мужчина-ашкенази-еврей был госпитализирован в больницу Самсон Ассута Ашдодского университета (Ашдод, Израиль) 17 марта 2020 года из-за сухого кашля и мышечной боли. За несколько дней до госпитализации он также заметил потерю обоняния. Его симптомы появились 11 марта, через 2 дня после возвращения в Израиль из недельной поездки в США. Он мог заразиться вирусом во время обратного рейса в Израиль, поскольку он вспомнил, что сидящий позади него пассажир неоднократно кашлял. Его предыдущая история болезни включала гипертонию, которую лечили ежедневно лабеталолом 200 мг, валсартаном 80 мг и амлодипином 5 мг, а также астму, которую лечили сальбутамолом спорадически и при поступлении. У него был обнаружен положительный результат на SARS-CoV-2 с помощью теста RT-PCR в реальном времени после того, как в день госпитализации был сделан мазок из носоглотки.
Во время госпитализации в палату COVID-19 у пациента наблюдалась утомляемость, одышка и боль в груди без повышения температуры, и он лечился в течение 3 дней в стационаре, в основном с помощью ингаляций сальбутамола по мере необходимости при легких симптомах астмы, без необходимости системные лекарства, кислородные добавки или искусственная вентиляция легких. Затем 20 марта пациент был изолирован в учреждении для лечения COVID-19. Он дал отрицательный результат на мазки из носоглотки, сделанные 25 и 30 марта. Однако в течение трехнедельного периода изоляции он заметил, что его почерк изменился и стал меньше и менее читаемым, чем раньше. Он начал испытывать трудности с разговором и написанием текстовых сообщений на мобильном телефоне. У него также были эпизоды тремора в правой руке. Вернувшись домой,
При обследовании у больной выявлена ​​гипомимия и гипофоническая беглая речь. У него была умеренная ригидность зубчатого колеса в шее и правой руке, умеренная ригидность зубчатого колеса в левой руке, умеренная брадикинезия в правых конечностях, легкая брадикинезия в левых конечностях и отсутствие тремора. Его походка была немного медленной, без махов правой рукой, и во время ходьбы локоть выглядел согнутым, но с нормальной длиной и высотой шага. При испытании на растяжение не было обнаружено ретропульсии. У него не было снижения когнитивных способностей, о чем свидетельствует оценка когнитивной оценки в Монреале 28 из 30, но его субъективное впечатление заключалось в том, что его когнитивные способности были ниже, чем обычно. У него не было запоров, депрессии или расстройства поведения, связанного с быстрым движением глаз. Он не сообщал о семейном анамнезе болезни Паркинсона, он также не подвергался воздействию нейротоксинов или рекреационных наркотиков. Стандартные анализы крови были без особенностей, а измерения ЦСЖ показали 6 лейкоцитов (83% мононуклеарных клеток) с нормальными концентрациями глюкозы (62 мг / дл) и белка (43 мг / дл) (приложение п 1 ). IgG к SARS-CoV-2 был обнаружен в сыворотке, но не в спинномозговой жидкости, а ОТ-ПЦР в реальном времени из спинномозговой жидкости была отрицательной для SARS-CoV-2. ЦСЖ и сыворотка также были отрицательными на общие нейрональные антитела, включая рецепторы GABA типа B, рецепторы NMDA, CASPR2, рецептор AMPA типа 1, рецептор AMPA типа 2 и LGI1.
КТ головного мозга, диффузионные и восстановительные последовательности с инверсией с ослаблением жидкости на МРТ и ЭЭГ были нормальными. Но ПЭТ-сканирование с 18 F-фтородопой ( 18 F-FDOPA) показало снижение поглощения 18 F-FDOPA обеими скорлупами, что более заметно на левой стороне. Кроме того, подозревалось умеренное снижение поглощения в левом хвосте ( рисунок ). Генетическое тестирование на мутации в общих горячих точках гена LRRK2 и полное секвенирование гена вариантов GBA были отрицательными. Секвенирование следующего поколения было выполнено для скрининга других генов, связанных с болезнью Паркинсона ( приложение, стр. 2–4).), но и это было отрицательно. Мы диагностировали паркинсонизм в соответствии с критериями Объединенной шкалы оценки болезни Паркинсона Общества двигательных расстройств для диагностики вероятной болезни Паркинсона.2 Мы начали лечение прамипексолом пролонгированного действия 0,375 мг один раз в сутки, что привело к быстрому улучшению в соответствии с субъективным впечатлением пациента, а также клиническими признаками.
В течение 9 дней госпитализации пациент начал жаловаться на тремор в обеих ногах, больше справа, чем слева, и на учащенное мочеиспускание. При выписке у него по-прежнему был нечитаемый почерк, гипомимия, брадикинезия и ригидность зубчатого колеса, в основном с правой стороны. Его эмпирически лечили курсом 5 дней внутривенного введения высоких доз метилпреднизолона без какого-либо устойчивого эффекта. Из-за ухудшения тремора в его правых конечностях при контрольном посещении 29 июня был добавлен бипериден в дозе 2 мг в день и увеличен до 4 мг в день через 1 неделю, что привело к уменьшению тремора...

Collapse )

Мои твиты

  • Чт, 02:46: Возрастная регуляция генов входа в клетки SARS-CoV-2 https://t.co/PcEXJWslgd
  • Чт, 04:40: число случаев коронавируса в мире достигло 30 миллионов
  • Чт, 04:46: Коронавирус в настоящее время является убийцей №1 в Нью-Йорке, Бразилии и Перу https://t.co/3fGLDxJH8l
  • Чт, 05:59: Случай вероятной болезни Паркинсона после заражения SARS-CoV-2 https://t.co/g707WbcqwM

Т-клетки в слизистой оболочке носа связаны с быстрым выведением вируса и снижением передачи в легкие

Растущие исследования, демонстрирующие важность защитных Т-клеток против SARS-CoV-2 в сочетании с предыдущими исследованиями вирусов гриппа, предполагают, что Т-клетки слизистой оболочки носа могут объяснить рост числа «положительных» тестов ПЦР, в то время как количество смертей и госпитализаций остается низким.

Вот почему.
Нам известно, что у большого процента неинфицированного населения уже есть Т-клетки в крови, которые распознают SARS-CoV-2.

Кажется вероятным, что наша слизистая оболочка носа также обладает этими защитными Т-клетками, учитывая воздушное распространение простудных коронавирусов.

Обширные исследования вирусов гриппа показывают, что кондиционированные Т-клетки в слизистой оболочке носа связаны с быстрым выведением вируса и снижением передачи в легкие при повторном заражении.

jimmunol.org/content/167/6/...

pnas.org/content/114/20...

Антиген-специфические CD8 + Т-клетки сохраняются в верхних дыхательных путях после инфицирования вирусом гриппа
Поскольку мало что известно об ответах лимфоцитов в слизистой оболочке носа, накопление лимфоцитов в слизистой оболочке носа, носовой лимфоидной ткани (NALT) и шейных лимфатических узлах (CLN) было определено…
https://www.jimmunol.org/content/167/6/3293

Collapse )